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抗癫痫药物丙戊酸和卡马西平个体化给药软件的研制
目的 开发基于群体药动学和贝叶斯理论的丙戊酸和卡马西平的个体化给药软件.方法 在已有的群体药动学信息基础上,运用微软的Excel 2010作为信息输入和结果输出平台,通过调用群体药动学软件非线性混合效应模型软件(NON-MEM),计算药动学参数和给药剂量,制定给药方案.结果 软件实现了患者信息的输入和管理、初始给药剂量的计算、大后验贝叶斯法(MAPB)计算给药剂量、依从性的判断等功能.结论 本软件经过临床试用,初步实现了抗癫痫病人的个体化给药,为癫痫患者的个体化治疗提供了坚实的药动学基础.
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我国药品说明书中群体药动学应用现状研究
目的 分析我国上市的药品说明书中群体药动学应用状况,探讨我国药品研发中群体药动学研究的现状.方法 在药品说明书数据库软件《新编临床用药参考》中进行关键词检索,并对检索结果进行汇总分析.结果 截至2012年3月在《新编临床用药参考》收载的10 000余份我国化药制剂与生物制品说明书中检索到18份药品说明书(10个药品通用名品种)包含群体药动学研究资料,这些资料显示了体重、年龄、性别等因素对药物体内过程的影响.结论 药品说明书中的群体药动学研究资料体现了该方法在分析变异因素的能力和优势,对于药物剂量的调整有重要意义,但药品说明书中对具体方法和数据类型缺乏具体的描述；检出结果远低于国外研究的数量,我国药品研发中药代动力学研究的水平和生产厂家对药品说明书的重视程度均亟待提高.
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NONMEM法估算3种抗癫痫药对丙戊酸相对清除率的影响
目的用NONMEM法定量考察卡马西平、苯妥英、苯巴比妥对门诊癫痫患者丙戊酸(VPA)的清除率的影响.方法 162例门诊癫痫患者口服丙戊酸达稳态,得到谷浓度数据196点,用FPIA法进行检测.采用NONMEM法估算其相对清除率CL,并定量考察体重、合并用药、丙戊酸钠剂量对清除率的影响.结果按口服一房室开放模型得到体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率CL(L*h-1)之间的拟合模型为:CL=0.004 82 WT+0.110 TAMT+0.394 CBZS+0.108 PHT+0.082 2 PB+0.058 3.其中WT为患者的体重(kg);TAMT的值当VPA剂量大于1.3 g*d-1时为1,否则为0;CBZS的值为卡马西平按体表面积折算的日剂量(g*m-2*d-1);PHT的值当合用苯妥英钠按体表面积折算的日剂量(mg*m-2*d-1)＞150时为1,否则为0;PB的值当合用苯巴比妥按体表面积折算的日剂量(mg*m-2*d-1)＞40时为1,否则为0.结论①使用丙戊酸钠剂量＞1.3 g*m-2*d-1或合并使用卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥均可使VPA的清除率增加;②儿童CL/WT较成人高,提示VPA在儿童体内更易清除.
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迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数
目的用迭代二步法估算肌注妥布霉素的群体药动学参数.方法收集56例呼吸科感染患者肌注妥布霉素的临床血药浓度监测数据(n＝154),用荧光偏振免疫法测定妥布霉素的血清浓度,用迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数,比较性别、年龄、体重、肌酐清除率(CLcr)等因素对药动学参数的影响.结果 56例的CL为(75.65±16.88) mL*h-1*kg-1,Vd为(0.2613±0.0438) L*kg-1,t1/2为(2.46±0.51) h.性别对药动学参数没有影响,年龄＞50岁时CL下降,Vd与体重呈正相关,CL与CLcr呈正相关.结论迭代二步法能较好地估算出有代表性的妥布霉素的群体药动学参数,可用于优化个体化给药方案及预测血药浓度.
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基于群体药动学的拉莫三嗪个体化剂量调整研究
目的:基于群体药动学方法,预测患者不同用药方案服用拉莫三嗪后的稳态血药浓度,为临床治疗提供参考.方法:收集58例患者的282个拉莫三嗪血药浓度观测值,并记录联合应用丙戊酸的情况,利用已经建立的拉莫三嗪群体药动力学模型,分别通过第1个、前2个血药浓度值估算个体间变异,并预测后续浓度值,评估两种情况对模型预测准确性的影响.结果:预测结果显示,分别采用第1个、前2个血药浓度值预测产生的误差的中位值分别为-0.32、-0.41μg/ml,均接近0值;得到的平均预测误差分别为-0.66、-0.42μg/ml,均方根误差分别为3.80、3.19μg/ml,说明在上述两种情况下,模型均有较好的预测性.结论:无论从采集1个浓度值还是2个浓度值时开始使用该模型进行预测,均能得到较准确的预测结果.
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丙戊酸群体药动学模型的建立与临床应用
目的：建立门诊癫痫患者应用丙戊酸的群体药代动力学模型，并进行血药浓度预测。方法： 162例门诊癫痫患者连续服用丙戊酸钠达稳态，测定其谷浓度附近血样标本共 196个。用非线性混合效应模型（ NONMEM）考察固定效应对丙戊酸相对清除率的影响。结果：体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率 CL（ L/h）之间的拟合模型为： CL=0 00 482× WT＋ 0 110× TAMT＋ 0 394× CBZS＋ 0 108× PHT＋ 0 0 822× PB＋ 0 0 583。将 11例患者血药浓度预测值与实测值作线性回归，其方程为： DV=1 0 632× PRED— 3 2 665（μ g/ml）， r=0 9 663。结论：丙戊酸日剂量 >1 300mg或合并应用卡马西平、苯妥英、苯巴比妥均可使丙戊酸的清除率增加，故临床合并用药时应注意监测丙戊酸血药浓度，避免丙戊酸浓度过低而引起癫痫发作。本文所建立的模型稳定性好，可用于估算门诊癫痫患者血液中丙戊酸的相对清除率，并可定量研究药物的相互作用。
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中国健康受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊的群体药动学研究
目的 建立中国健康受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊的群体药动学模型,定量考察影响奥美拉唑临床药动学的显著因素.方法 选取南京医科大学附属南京医院于2016年4～6月招募的20名中国男性健康受试者,单剂量给予奥美拉唑肠溶胶囊20 mg,LC-MS/MS法测定奥美拉唑血药浓度,聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性法测定CYP2C19基因型,采用非线性混合效应模型法建立奥美拉唑群体药动学模型,自举法验证模型的稳定性.结果 奥美拉唑在健康受试者体内的药动学可用一级消除的一房室模型来描述,个体间变异符合指数模型.奥美拉唑清除率(CL/F)、分布容积(V/F)和吸收常数(Ka)的群体典型值分别为19.5 L/h、16 L和0.633/h.尿素氮对Ka有显著性影响,CYP2C19代谢表型对CL/F有显著性影响.自举法的验证结果与模型计算值相符.结论 所建立的群体药动学模型能较好的解释奥美拉唑药动学个体差异的原因,可为奥美拉唑临床个体化用药提供药动学参考.
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阿托伐他汀在健康受试者中的群体药动学研究
目的：建立阿托伐他汀在健康受试者中的群体药动学模型，预测其在健康人群中群体药动学特征，为临床合理用药提供依据。方法计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库维普（VIP）和万方数字化期刊全文库、PubMed电子检索系统和美国医学文摘数据库（Medline），提取阿托伐他汀的血药浓度数据，运用非线性混合效应模型（NONMEM）法构建阿托伐他汀的群体药动学模型，考察其在健康受试者体内的群体典型值特征，并以Bootstrap法进行模型验证。结果筛选出11篇文献，共纳入394例受试群体。终得到的群体药动学参数中表观清除率（Cl/F）和表观分布容积（V/F）的群体典型值分别为255 L/h、3180 L。结论经Bootstrap验证，阿托伐他汀在健康受试者中的群体药动学模型稳定、可靠，所得参数稳定、可信度较好。
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他克莫司在肝移植患者中群体药动学研究进展
新型强效免疫抑制剂广泛应用于肝移植术后受体患者.其中,他克莫司在临床的应用不仅预防和治疗了肝移植患者术后抗移植排斥反应,提高移植器官的存活率,并已成为肝移植术后抗排异反应的一线用药.本文从他克莫司及其在肝移植患者中的应用、群体药动学的基本认识,以及口服他克莫司在肝移植患者的群体药动学研究等方面做一综述.
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参麦注射液在心肌缺血患者体内的群体药动学研究
目的:建立参麦注射液在心肌缺血患者体内的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考.方法:用非线性混合效应模型(NONMEM)建立参麦注射液的临床群体药动学模型,考察人口统计学指标、生理生化指标等相关因素对群体药动学参数的影响,并进行模型验证.结果:以二房室模型为基础药动学模型进行拟合,群体药动学参数θCL、θVc、θQ、θVp分别为(0.011±0.0003) L·h-1,(0.1±0.007)L,(0.016±0.006) L·h-1,(0.362±0.159)L.结论:用NONMEM软件拟合建立了的参麦注射液的群体药动学模型,经验证稳定可靠,可以用于参麦注射液的临床药代动力学研究.
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丙戊酸钠在癫痫患者中的群体药动学
目的 建立丙戊酸钠在癫痫患者治疗中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考.方法 收集我院门诊60名癫痫患者丙戊酸钠稳态血药浓度监测数据和相应的人口学数据,应用非线性混合效应模型(nonlinear mixed-effect model,NONMEM)程序对收集的数据进行分析,建立群体药动学模型.结果 建立了癫痫患者口服丙戊酸钠群体药代动力学模型:CL/F=0.959×1.04~x,(x=0,1),V/F=1.35,k_a=2.38 h~(-1),说明丙戊酸的清除率与患者性别相关,即男性患者的清除率大于女性.结论 初步建立癫痫患者口服丙戊酸钠群体药动学模型,为丙戊酸钠个体化用药提供理论基础.
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群体药动学模型估算我国健康男性西酞普兰生物等效性
目的:建立我国健康男性志愿者服用西酞普兰(CIT)的群体药动学(PPK)模型,并比较PPK模型与非房室(NCA)模型法估算CIT生物等效性的价值.方法:23名健康男性志愿者服用CIT后采集0～144 h血标本,采用高效液相色谱-电喷雾串联质谱法分析血浆中的CIT浓度,采用非线性混合效应模型(NONMEM)法评估CIT的PPK模型,并用NAC模型法和PPK模型法评价CIT的生物等效性.结果:CIT的PPK模型符合一房室模型,估算的CIT清除率和分布容积分别为(15.90±0.70)L/h和(702.0±19.2) L.采用NCA和PPK模型估算的CIT相对生物利用度90%可信区间分别为96.4%～105.4%和92.5%～103.4%,达到生物等效性的标准.结论:NONMEM法可用于评价CIT的生物等效性.
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去甲万古霉素群体药动学研究
目的 研究去甲万古霉素在感染患者中的群体药动学 (PPK).方法 PPK研究在诊断或拟诊为革兰阳性菌感染患者146例中进行,以非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立并验证去甲万古霉素PPK模型,根据患者的PPK参数制定给药方案.结果 ①去甲万古霉素基础药动学模型为线性二房室模型,药动学参数个体间变异为指数模型,个体内变异为加法模型,清除率(CL)、中央室分布容积(V1)、室间清除率(Q)和周边室分布容积(V2)的患者个体间变异分别为35.92%、11.40%、0和79.75%,残差误差为3.05 mg/L;②患者Ccr值的变化对去甲万古霉素CL的影响不同,当患者肾功能减退时(Ccr≤85 mL/min),CL= 2.54×(Ccr/50)1.20,当患者肾功能正常时(Ccr＞85 mL/min),CL= 5.66×(WT/60)0.52;③患者合并使用利尿药后使去甲万古霉素V2增大;④老年感染患者(≥65岁)的CL减慢、t1/2β延长,AUC增大.结论 肾功能减退和年龄对去甲万古霉素药动学参数有显著影响;根据上述研究结果制定了去甲万古霉素在不同群体患者中的给药方案.
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采用药效学模型优化舒巴坦给药方案
本研究目的包括：①建立群体药动学（PPK ）模型描述舒巴坦在人体内的代谢过程；②通过该药在不同 M IC水平下达到药效学靶值概率（P T A ）的分析，评价该药不同给药方案的有效性。研究方法：12名健康受试者分成2组，均接受舒巴坦1 g （100 m L生理盐水溶解）静脉滴注，组1滴注时间为1h，组2为4h。血样采集时间为静脉滴注前，静脉滴注开始后0．5、1、1．5、2、3、4、4．5、5、6、8和12h，根据血药浓度计算药动学数据，并据此采用蒙特卡洛方法模拟舒巴坦1、2、3、4g，每8小时1次静脉滴注；1、2、3、4h，及3、6、9、12g持续静脉滴注24 h的药动学数据。结果：随着滴注时间延长， T＞M IC达到20％、30％和40％的概率均增大；当M IC较高时，为达到90％的 PT A ，延长滴注时间比增加给药量更有效；对于M IC为2、4、8 mg／L的细菌，T＞M IC可达到40％的给药方案分别为1g每8小时1次、2g每8小时1次和3g每8小时1次，滴注时间均为4h。因此对于敏感性较差的细菌，舒巴坦给药量应增加至3g每8小时1次，滴注时间为4h。然而增加给药量至4g每8小时1次，并延长滴注时间或12 g 24 h持续滴注并不能取得更高的PT A。结论：当M IC为8 mg／L ，T ＞ M IC靶值为40％时，PT A 可达到90％的给药方案为3g每8小时1次，滴注时间4h，此方案可望用于治疗敏感性低的细菌所引起的感染。但对于败血症危重患者，舒巴坦不同给药方案的药效仍待进一步研究。
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采用群体药动学-药效学分析和蒙特卡洛模拟优化环丙沙星治疗重症监护患者的给药方案
环丙沙星对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有很好的抗菌活性,并且可以经肝、肾等多种途径清除,因此常用于重症监护室(ICU)中多脏器损伤等重症患者的治疗.但随着其应用的增多,细菌耐药性随之出现.本文主要从临床疗效和对之产生耐药性考虑,优化环丙沙星在ICU患者治疗中的给药方案.用102例ICU患者的环丙沙星血清浓度建立群体药动学模型,采用药动学药效学蒙特卡洛模拟的方法进行环丙沙星不同给药方案的筛选.
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中国癫患儿丙戊酸群体药动学模型的建立
目的 通过非线性混合效应模型(NONMEM)法建立癫患儿丙戊酸群体药动学模型,为制定个体化给药方案提供依据 .方法 收集2004至2008年在复旦大学附属儿科医院住院并应用丙戊酸常规治疗的癫患儿的临床资料,包括血药浓度数据、生理指标及与其他抗癫药联合用药情况.采用NONMEM法建立丙戊酸群体药动学模型,采用一级吸收和消除的一房室模型拟合丙戊酸的药动学过程, 吸收速率常数固定为1.9·h~(-1),个体间变异用对数模型,采用个体间变异和残差变异有交互作用的一级速率条件算法计算.考察生理和联合用药对表观分布容积(V/F)和相对清除率(CL/F)的影响.模型验证采用200次bootstrap法.结果 纳入癫患儿321例,收集血药浓度数据点390个,每例患儿采样1～5个.丙戊酸单药治疗115/321例(35.8%),与其他抗癫药合用206/321例(64.2%).年龄中位数为1.8(0.1～13.6)岁,体重中位数为11.5(2.6～84)kg,丙戊酸剂量为30.8(4.8～88.9)mg·d~(-1)·kg~(-1).患儿年龄,与氯硝西泮、卡马西平或苯巴比妥合用均是丙戊酸 CL/F的影响因素.模型的参数为:CL/F＝0.223·(Age/1.8)~(0.353)·1.22~(CLO)·1.36~(LEI),V/F＝13.0·(Total body weight/11.5);与氯硝西泮合用,CLO＝1,否则为0;与卡马西平或苯巴比妥合用,LEI＝1,否则为0.与氯硝西泮合用可增加丙戊酸 CL/F约22%,与卡马西平或苯巴比妥合用可增加丙戊酸 CL/F约36%.终模型较基本模型可降低CL/F的个体间变异(34.3% vs 51.5%).Bootstrap法的验证结果与模型计算值相符.结论 建立的丙戊酸群体药动学模型有一定代表性,可为采用Bayesian法进行个体化给药奠定基础.
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通过非线性混合效应模型法建立多西他赛的群体药动学模型
目的 建立多西他赛在肿瘤患者中的群体药动学(PPK)模型,考察固定效应因素对多西他赛清除率的影响.方法 以接受多西他赛静脉滴注的肿瘤患者为研究对象,回顾性分析80例患者服药后的210个多西他赛的稳态血药浓度及相应的实验室指标检测数据,多西他赛的血药浓度采用高效液相色谱法测定,应用非线性混合效应模型(NONMEM)软件进行PPK数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证.结果 建立终模型方程为:CL'=θ1×(BSA/1.58)02×(ALB/3.6)θ3× HEP,患者体表面积、白蛋白和肝功能对多西他赛的清除率影响显著.结论 利用NONMEM软件建立针对肿瘤患者的多西他赛PPK模型,并结合患者体表面积、白蛋白和肝功能可估算其清除率,为临床个体化用药方案的优化提供参考.
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再生障碍性贫血患儿的环孢素群体药动学研究
目的:建立环孢素在再生障碍性贫血患儿中的群体药动学模型,为其临床个体化用药提供依据.方法:回顾性收集94例再生障碍性贫血患儿的194份血药浓度常规监测数据,应用NONMEM(7.2.0)软件建立药动学模型,用一级条件估计及交互作用(FOCE-I)估算药动学参数和个体间、个体内变异.定量考察人口学特征、生化指标、血常规指标、合并用药及CYP3A4*18B、CYP3A5*3基因多态性等协变量对药动学参数的影响,采用自举法对终模型的稳定性进行评价.结果:基础模型选用一房室、一级吸收和一级消除模型.环孢素的群体药动学参数:表观清除率(CL/F)为(29.5±1.3) L/h,表观分布容积(V/F)为(419.4±52.2)L.CL/F和V/F的个体间变异分别为27.8％和0.14％,个体内变异为36.4％和70 ng/ml.按照终模型,仅有年龄对CL/F有显著影响.自举法验证结果表明模型较稳定.结论:本研究建立的再生障碍性贫血患儿的环孢素群体药动学模型可为该群体的临床个体化用药提供依据.
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健康志愿者二甲双胍缓释片群体药动学模型的初步研究
目的 建立中国健康志愿者服用二甲双胍缓释片的群体药动学(PPK)模型,并研究不同生理因素对二甲双胍药动学参数的影响.方法 20名中国健康受试者(男性1 1名、女性9名),单剂量给予二甲双胍缓释片1 000 mg,收集受试者服药后0～24 h血样标本,建立液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)方法测定人血浆二甲双胍浓度,采用非线性混合效应模型(NONMEM)建立二甲双胍的群体药动学(PPK)模型,并探讨生理因素对二甲双胍药动学的影响.结果 二甲双胍药动学符合一房室模型,清除率(CL/F)、分布容积(Vd/F)和吸收速率常数Ka分别为(95.8±7.46) L/h、(553±45.9)L及(0.596±0.070)/h.引入体重作为CL/F及Vd/F的协变量,使模型显著改善(P＜0.05).结论 NONMEM法可以用于二甲双胍药动学研究,且体重对二甲双胍清除率存在显著影响.
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中国健康人群西布曲明的群体药动学模型的建立
目的 建立中国人群中西布曲明的群体药动学模型.方法 20例男性健康志愿者口服10 mg西布曲明,于服药后0 ～24 h采集13个采样点采血,采用已验证的HPLC法测定血药浓度.采用非线性混合效应模型(NONMEM)进行群体药动学分析,估算药动学参数.以直观预测检验( Visual predictive check,VPC)和正态预测分布误差(Normalized predictive distribution error,NPDE),Bootstrap法进行模型性能评估.结果 以有吸收时滞的一级吸收和消除的二房室模型为西布曲明的基础药动学模型.协变量筛选未见体重、年龄可显著影响模型参数.残差模型选择指数模型.西布曲明群体药动学参数V1,V2,CL,Q,Ka,Tlag的典型值分别为:7.85 L、2.03 L、1.08 L/h、0.289 L/h、1.95/h、0.187 h；个体间变异分别为42.8％、48.2％、38.5％、27.1％、56.8％和17.8％.Bootstrape、拟合优度、VPC和NPDE的评价结果均表明模型稳定,预测结果可靠.结论 用非线性混合效应模型法建立的中国人群中西布曲明的群体药动学模型,结果稳定.
