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立足传统展望未来传统中药研究开发浅见
通过对传统中药现状与特点的分析,认为传统中药研究的根本问题是搞清其有效物质的化学结构,并阐明其作用机理;在传统中药研究中,应建立与选用中医临床用药疗效相一致的药效学模型;加强现代生物技术在传统中药研究中的应用;开发"现代中药"应作为近期研究重点目标.运用现代科学技术研究中医中药,将有可能孕育出生命科学新突破点.
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采用药效学模型优化舒巴坦给药方案
本研究目的包括：①建立群体药动学（PPK ）模型描述舒巴坦在人体内的代谢过程；②通过该药在不同 M IC水平下达到药效学靶值概率（P T A ）的分析，评价该药不同给药方案的有效性。研究方法：12名健康受试者分成2组，均接受舒巴坦1 g （100 m L生理盐水溶解）静脉滴注，组1滴注时间为1h，组2为4h。血样采集时间为静脉滴注前，静脉滴注开始后0．5、1、1．5、2、3、4、4．5、5、6、8和12h，根据血药浓度计算药动学数据，并据此采用蒙特卡洛方法模拟舒巴坦1、2、3、4g，每8小时1次静脉滴注；1、2、3、4h，及3、6、9、12g持续静脉滴注24 h的药动学数据。结果：随着滴注时间延长， T＞M IC达到20％、30％和40％的概率均增大；当M IC较高时，为达到90％的 PT A ，延长滴注时间比增加给药量更有效；对于M IC为2、4、8 mg／L的细菌，T＞M IC可达到40％的给药方案分别为1g每8小时1次、2g每8小时1次和3g每8小时1次，滴注时间均为4h。因此对于敏感性较差的细菌，舒巴坦给药量应增加至3g每8小时1次，滴注时间为4h。然而增加给药量至4g每8小时1次，并延长滴注时间或12 g 24 h持续滴注并不能取得更高的PT A。结论：当M IC为8 mg／L ，T ＞ M IC靶值为40％时，PT A 可达到90％的给药方案为3g每8小时1次，滴注时间4h，此方案可望用于治疗敏感性低的细菌所引起的感染。但对于败血症危重患者，舒巴坦不同给药方案的药效仍待进一步研究。
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瑞芬太尼协同性影响丙泊酚的降压效应
目的 构建丙泊酚对有创血压影响的药效学模型,确定其对血压影响的量效关系,探索瑞芬太尼和其他因素对丙泊酚药效学模型的影响,并分析建立的模型对临床用药的提示.方法 将40例无术前用药、美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级、择期在全身麻醉下行手术的患者随机分入丙泊酚组和瑞芬太尼组,采用交叉对照研究.以靶控输注方式分两个阶段递增和递减药物浓度(丙泊酚1～5μg/mL、瑞芬太尼1～7 ng/mL),经洗脱期后,给予第2种药物.每隔1 min记录血流动力学指标,以收缩压(SBP)百分比变化(ΔSBP)作为观察指标,ΔSBP＝(SBP观察值-SBP基础值)/SBP基础值×100％,采用非线性混合效应模型对研究数据进行分析.结果 丙泊酚对血压影响的药效学可采用药物作用引起的大ΔSBP变化(Emax)模型较好地拟合,瑞芬太尼是药效学模型所有参数的显著影响因素,此外,年龄显著影响Emax(P＜0.05).终的药效学模型参数分别为无药物作用时ΔSBP(E0,基础效应)＝-2.71+0.348×瑞芬太尼浓度(CR),E一＝-35.5-0.952×CR-0.511×(年龄-50);浓度与-ΔSBP关系的斜率(γ)=1.89+0.161×CR;ΔSBP变化达50％时的药物效应室浓度(C50) =1.11-0.051 7×CR.结论 瑞芬太尼以剂量依赖性方式协同丙泊酚降压.年龄对丙泊酚-瑞芬太尼相互作用时的降压幅度具有显著影响,年龄越大,降血压效应越明显.瑞芬太尼增加了丙泊酚降低血压的敏感性.
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反应曲面法分析丙泊酚和瑞芬太尼对脑电双频指数影响的相互作用
目的 以脑电双频指数(bispectral index,BIS)为指标,观察不同丙泊酚-瑞芬太尼浓度组合产生的镇静效应,构建丙泊酚和瑞芬太尼相互作用的反应曲面模型,确定量效关系及相互作用类型,并分析这种相互作用对BIS临床监测的提示.方法 采用交叉对照研究;无术前用药、美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级、择期行全麻手术的患者40例,按随机数字表法分为丙泊酚组(22例)和瑞芬太尼组(18例).以靶控输注方式分两个阶段递增和递减药物浓度(丙泊酚,1 mg/L～5 mg/L;瑞芬太尼,1 μg/L～7 μg/L),经洗脱期后,给予第2种药物.每间隔1 min采集BIS指标,采用非线性混合效应模型对研究数据进行分析. 结果 丙泊酚和瑞芬太尼相互作用对BIS影响的药效学模型以Minto反应曲面模型较好拟合;两药对BIS表现为协同作用(相互作用系数β2＞0);年龄不影响两药的50％有效浓度(50％ effective concentration,EC50),但对斜率(γ)有显著影响(P＜0.01).反应曲面模型的参数分别为EC50.Prop=2.96 mg/L,EC50.Reni=38.1 μg/L,γ=1.86+(年龄-50)0.017 2,Eman=8.61,E0=90.8,β2=0.83.结论 丙泊酚联合瑞芬太尼有镇静协同效应;年龄不影响BIS降低的幅度(Emax不变),也不影响两药联合作用的敏感性(EC50不变),但老年人联合用药时BIS的反应性增加(γ随年龄增加而增加).
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丙泊酚复合瑞芬太尼用于经阴道取卵术麻醉的药效学
目的 评价丙泊酚复合瑞芬太尼用于经阴道取卵术麻醉的临床效果,根据给药时间、剂量和药代动力学模型,用计算机模拟药物浓度,建立并分析药效学模型及其特点.方法 静脉麻醉下行经阴道取卵术患者42例,ASA Ⅰ或Ⅱ级,随机分为两组,分别静脉注射瑞芬太尼1.5 μg/kg+丙泊酚1.5 mg/kg(PR15组,n=24)或瑞芬太尼1.0 μg/kg +丙泊酚1.0 mg/kg(PR10组,n=18).根据患者体动反应和自诉疼痛情况,酌情追加瑞芬太尼0.5 μg/kg和/或丙泊酚0.5 mg/kg.麻醉质量评价主要指标包括睫毛反射消失时间、定向力恢复时间、低氧发生率(SpO2<92%)及其他不良反应.基于模拟浓度、非线性混合效应模型、采用NONMEM软件建立药效学模型.结果 PR15组患者定向力恢复时间明显慢于PR10组[(4.9±1.3)min vs (3.6±1.2) min,P<0.05];但两组睫毛反射消失时间[(58±14)s vs (64±13)s]、低氧(12.5% vs 16.7%)和咳嗽(16.7% vs 11.1%)发生率差异无统计学意义.50%患者有效镇静的丙泊酚浓度和有效镇痛的瑞芬太尼浓度(EC50)分别是1.71 μg/ml、2.57 ng/ml;95%患者有效镇静的丙泊酚浓度和有效镇痛的瑞芬太尼浓度(EC95)分别为4.30 μg/ml、4.57 ng/ml.丙泊酚1.0 mg/kg产生的峰效应位浓度低于EC50,而1.5 mg/kg产生的峰效应位则高于EC50;但瑞芬太尼1.0、1.5 μg/kg产生的峰效应位浓度均高于EC50,后者接近EC95.结论 基于患者恢复时间,经阴道取卵术麻醉时瑞芬太尼1.0 μg/kg复合丙泊酚1.0 mg/kg较为合适.
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基于机制的生理药动-药效学模型研究进展
生理药动-药效学模型通过对生物学过程的描述,可预测体内药物的吸收、分布、代谢、排泄以及进一步的生理生化反应.这类模型是通过已知的生化/生理基础来构建,采用了一种“自下而上”的建模方法,并利用数学方法对生理过程及药物的作用机制作出准确的描述.其中药效学部分,根据预测目的和药物作用的复杂性,可进一步分为基于经验的和基于机制的效应模型,这两种模型均可与基于机制的生理药动学模型相连接,终预测药物的体内处置和效应.基于机制的生理药动-药效学模型的优势在于:可外推性、新的影响因素的可纳入性以及可用于未知领域的预测等.随着实验技术的不断革新,药物作用机制的逐渐明确,这类模型越来越多的被成功应用于药物研发及风险评估中.综述生理药动-药效学模型的构建策略与分类以及在药物研发和风险评估中的应用研究.
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基于模型的meta分析在药物研发中的应用
基于模型的meta分析(MBMA)是近年来新提出的一种用于药物研发的定量分析方法,通过建立药效学模型和统计模型,合并临床研究,并引入协变量来考察药物剂量、疗程、基线等因素对疗效的影响,且基于药效学模型进行不同给药方式或不同严重程度下药效的模拟和预测.MBMA是药物研发过程中比较药物疗效、制定药物研发决策以及优化给药方案的一个重要工具.简述MBMA方法及其特点,重点介绍近年来国内外有关MBMA在药物研发中应用情况,以期为MBMA在药物研发过程中进一步研究与应用提供参考.
关键词： 基于模型的meta分析 Meta分析 协变量 药效学模型 统计模型 -
蒙特卡罗药动/药效学模型在优化抗菌药物给药方案中的应用
在细菌耐药性日益增加的今天,临床治疗中如何恰当选择抗菌药物是临床医生面临的难题.有时根据体外药物敏感性试验选择药物,不一定能获得理想的效果.
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病毒动力学模型及评价
病毒作为人类多种疾病的病原体之一,具有非常复杂的感染和繁殖机制,尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)和肝炎病毒(HBV/HCV),至今没有彻底清除的方法,严重影响患者的生命健康和生存质量.对病毒发病机理的研究是攻克抗病毒药物研究难题及改善抗病毒治疗的关键.数学模型作为促进人们理解病毒产生、复制和消除的重要工具,如今已广泛应用于抗病毒药物研究和病毒发病机理研究.本文概述了:(1)病毒感染动力学的基本模型及其在人类免疫缺陷病毒(HIV)和肝炎病毒(HBV/HCV)研究中的应用;(2)以基本模型为基础的药物的干预作用模型;(3)病毒靶细胞模型;(4)机体对病毒产生免疫作用的免疫模型;(5)病毒耐药性突变模型等.这些模型可为今后的抗病毒研究提供有价值的参考.
