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生理药动学模型及其在中药研究中的应用
在比较药动学中经典房室模型和生理药动学模型(PBPK模型)的基础上,介绍了生理药动学模型在中药研究中的作用.与经典房室模型相比,生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程,提供难以(或无法)通过实验获取的药代参数(如代谢速率常数等),预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程,在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势.在中药研究过程中,生理药动学模型可以在完善中药药性(归经)理论、探索中药复方配伍规律、探索含马兜铃酸类药物及有毒中药的作用机理等方面可发挥积极作用.
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生理药动学模型构建方法研究进展
生理药动学模型,作为一种数学机制模型能够模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,近年来在药物研发领域得到了越来越广泛的应用.本文主要综述了生理药动学模型的构建方法研究进展,包括搭建模型框架、设定组织模型、建立模型方程组、设定模型参数、模拟和评估;并分析了它在药物领域中应用的意义和面临的挑战及前景.
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基于SIMULINK仿真的生理药动学模型研究
目的:动态描述药物浓度在人体内各组织器官的经时变化,了解药物在人体内的分布情况,为药物作用机制的研究奠定基础.方法:以全氟辛酸和全氟辛烷磺酸为例,使用MATLAB SIMULINK软件,分别建立生理药动学仿真模型,模拟已知的口服给药情况下药物在人体内血液和组织器官的浓度变化,并将模拟结果与实际测得的药物浓度进行分析对照来验证模型的有效性.结果:SIMULINK仿真模型的模拟结果与实测值基本吻合.结论:SIMULINK仿真模型能够正确反映该药物在人体内的变化,对药物的临床研究具有现实意义.
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伏立康唑与奥美拉唑联合应用的药物间相互作用研究
目的:建立伏立康唑(voriconazole)与奥美拉唑(omeprazole)间药物相互作用(drug-drug interactions,DDIs)模型,探讨两者合用的药动学过程,为临床合理用药提供理论参考.方法:通过文献检索和收集伏立康唑与奥美拉唑的理化性质参数、体外酶促动力学参数等数据,建立生理药动学(physiologically basedpharmacokinetic,PBPK)模型,模型验证后再建立两者的DDIs模型,预测两者合用时药动学过程的变化.结果:当两者合用时,奥美拉唑会使体内伏立康唑的大血药浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下总面积(AUC0-inf)和截止至终末观察点时的血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)增加,增加的比率分别为16.5％,38.7％和37.5％.结论:当伏立康唑与奥美拉唑合用时,奥美拉唑会增加体内伏立康唑的血药浓度,但增加的伏立康唑血药浓度仍在其治疗窗之内.因此,临床上2种药物合用时,无需调整伏立康唑的给药剂量.
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万古霉素健康人体生理药动学模型建立及其组织分布特征预测
目的 应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征.方法 以"万古霉素"、"logP"、"pKa"、"pharmacokinetics"为关键词,检索中国知网、ScienceDirect和PubMed等数据库关于万古霉素理化常数及人体PK相关文献,采用GastroPlusTM建立、优化并验证了万古霉素静滴给药的人体PBPK模型,通过药代参数倍数误差评价模型有效性.采用脏器构成模型结合药物特异性参数,应用透膜限速模型预测万古毒素在各器官组织中的分布特征.结果 建立的美国青年人万古霉素PBPK模型中预测的药物浓度-时间(药-时)曲线与实测曲线吻合度良好(r 2=0.914).应用该模型成功预测美国青年人尿排泄曲线及中国青年人静滴万古霉素后药-时曲线,与实测吻合度良好(r 2=0.936).所建立的PBPK模型预测万古霉素在中国青年人各器官的处置特征结果表明,万古霉素在肝和心等组织中浓度低于血浆浓度,但在肾和肾小管中浓度高于血浆浓度,其中在肾中具有明显的滞后效应,肾小管中药物浓度远远高于血浆中40～50倍.结论 首次建立了基于PBPK的万古霉素人体PK模型,并预测了万古霉素组织器官中的分布特征,为深入研究万古霉素的肾毒性机制及临床评估提供参考.
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生理药动学模型研究利多卡因静脉给药的体内过程
目的建立血流限速型生理药动学模型,描述与预测在不同病理状态下人体静脉输注利多卡因后药物的体内过程.方法依据药物在体内血流限速的转运特征,在MATLAB/Simulink仿真环境下构建生理药动学模型的模拟平台;引入人体生理参数和利多卡因人体动力学参数,模拟已有报道的利多卡因人体试验给药方案,验证模型有效性,分析主要生理参数对药物体内过程的影响;模拟利多卡因的常规给药方案和不同的病理生理条件,预测各器官组织中药物的经时变化.结果建立了一个包含11个血流限速转运特征的器官(组织)房室的生理模型描述静脉输注利多卡因后药物的体内过程;模型密闭性好,预测值均在试验数据的1倍SD以内,心输出量变化对各器官利多卡因浓度的影响较分配系数、肝清除率的影响显著.结论生理药动学模型预测值与试验结果相符,对利多卡因的临床个体化给药有现实意义.
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药动学模型生理化的研究进展
目的 介绍药动学模型生理化的研究进展.方法 检索国内外相关资料,并从生理化的角度对药动学模型进行汇总、分析和综述.结果和结论 在药动学模型中适当地增加生理描述可提高模型的精确性和实用性.
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儿童生理药动学模型及其在儿科用药研究中的应用进展
在儿科用药研究中,儿童生理药动学(PBPK)模型已成为确定首次儿童用药剂量和指导儿童临床试验设计的一个重要方法.本文通过比较PBPK模型和房室模型,并结合既往的经验,重点从发育生理学和细胞色素P450酶的个体发生学等方面阐述儿童PBPK模型的特点,介绍儿童PBPK模型的建模策略、误区及注意事项,同时结合新的文献实例和FDA审评观点,对其在儿科用药研究方面的前景进行了分析和探讨.
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基于机制的生理药动-药效学模型研究进展
生理药动-药效学模型通过对生物学过程的描述,可预测体内药物的吸收、分布、代谢、排泄以及进一步的生理生化反应.这类模型是通过已知的生化/生理基础来构建,采用了一种“自下而上”的建模方法,并利用数学方法对生理过程及药物的作用机制作出准确的描述.其中药效学部分,根据预测目的和药物作用的复杂性,可进一步分为基于经验的和基于机制的效应模型,这两种模型均可与基于机制的生理药动学模型相连接,终预测药物的体内处置和效应.基于机制的生理药动-药效学模型的优势在于:可外推性、新的影响因素的可纳入性以及可用于未知领域的预测等.随着实验技术的不断革新,药物作用机制的逐渐明确,这类模型越来越多的被成功应用于药物研发及风险评估中.综述生理药动-药效学模型的构建策略与分类以及在药物研发和风险评估中的应用研究.
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生理药动学模型定量预测依诺沙星/环丙沙星对茶碱/咖啡因代谢的影响
将依诺沙星/环丙沙星在混合人肝微粒体中与非那西丁共温孵,以非那西丁的去乙基反应表示CYP1A2的活性,估算相应的酶动力学参数,并建立基于机制性抑制生理药动学模型,定量预测依诺沙星/环丙沙星与茶碱/咖啡因的体内相互作用.结果显示,依诺沙星/环丙沙星为弱的CYP1 A2可逆性抑制剂,但在与NADPH预温孵的条件下,依诺沙星/环丙沙星明显抑制非那西丁代谢,且抑制呈NADPH、预温孵时间、依诺沙星/环丙沙星浓度依赖性,符合机制性抑制的特征,进一步用建立的基于机制性抑制生理药动学能较好的模型预测依诺沙星/环丙沙星与茶碱/咖啡因的相互作用,预测值与观察值基本吻合.
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基于PBPK建模预测替格瑞洛在人体内的药动学行为
目的:建立替格瑞洛在健康人群中的生理药动学(PBPK)模型,预测其口服给药后在人体的吸收部位与吸收量及组织分布特征,为预测替格瑞洛药物互相作用和临床治疗提供参考依据.方法:通过文献和ADMET Predictor软件计算获取替格瑞洛建模的理化参数及生物药剂学参数,通过替格瑞洛注射给药的药动学数据获取替格瑞洛在人体的清除率(CL),应用GastroPlusTM软件建立替格瑞洛口服给药的PBPK预测模型,并对模型进行验证和优化.通过所建立的预测模型,能预测药物体内药-时曲线,预测药物吸收部位与吸收量及口服给药后药物在各个组织及器官中的药物暴露量.结果:模型拟合替格瑞洛的药-时曲线与实测值的平均折合误差(AFE)和绝对平均折合误差(AAFE)值分别为1.0和1.1,这表明所建立的PBPK模型有效性良好.药物主要的吸收部位为空肠,吸收量为35.8％.口服替格瑞洛后,药物在身体各个组织中均有广泛的分布,其在脂肪组织、红骨髓和黄骨髓中的药物显露量约是血中药物暴露量1.6倍.结论:所建立的PBPK模型可较好模拟替格瑞洛口服给药后的体内药动学行为,对于预测药物可能的相互作用及临床给药方案有指导意义.
关键词： 替格瑞洛 生理药动学模型 GastroPlusTM -
应用生理药动学模型预测酮康唑和地拉韦啶对替格瑞洛药动学特征和药效学的影响
目的:建立替格瑞洛(ticagrelor)与竞争性抑制剂酮康唑(ketoconazole)及时间依赖性抑制剂地拉韦啶(delavirdine)联合应用的药物相互作用(DDIs)的动态模型和PKPD模型.采用该DDIs模型和PKPD模型预测两种不同类型的抑制剂对替格瑞洛药动学特征和药效学的影响,为指导临床合理用药提供理论依据.方法:通过文献检索以及ADMET Predictor预测,收集获取替格瑞洛、酮康唑和地拉韦啶的理化性质参数、生物药剂学参数、药物代谢酶促反应参数、人体生理参数等;同时收集替格瑞洛与代谢物AR-C124910XX的血药浓度(PK)及药效学(PD)数据,建立并验证三者的生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型与血药浓度(PK)-药效学(PD)结合模型.结合酮康唑与地拉韦啶的酶抑制参数与酶降解速率常数,分别建立其与替格瑞洛的DDIs动态模型,预测2种抑制剂引起替格瑞洛及其活性代谢物的药动学变化的过程;再根据PKPD结合模型,预测两种抑制剂对替格瑞洛的药效影响.结果:替格瑞洛与酮康唑的DDIs动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值均增加,分别增加至单独服用的2.07倍、3.70倍及3.76倍;替格瑞洛与地拉韦啶的DDIs动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值均增加,分别增加至单独服用的1.66倍,2.66倍和2.68倍.替格瑞洛的PKPD结合模型显示,酮康唑会使替格瑞洛在体内的I48h(％),AUEC0-t及AUEC0-inf和t1/2值均有大幅度增加,分别增加至单独服用的1.80倍、1.27倍、1.67倍和3.11倍;地拉韦啶会使替格瑞洛在体内的I48h(％),AUEC0-t及AUEC0-inf和t1/2值均有较大程度增加,分别增加至单独服用的1.83倍、1.27倍、1.91倍和3.23倍.结论:从药物相互作用结果分析,抑制剂酮康唑、地拉韦啶会使替格瑞洛的血药浓度大幅度增加.对于替格瑞洛而言,2种抑制剂分别与其联合使用时,替格瑞洛的剂量均需要调整.从药效学预测模型结果分析,在当前服用剂量下酮康唑和地拉韦啶建议不与替格瑞洛联合使用,否则将带来临床上的高风险.
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一种纳米粒细胞动力学的生理药动学模型的建立与解析
目的:以纳米粒与细胞的相互作用过程为基础,建立一种纳米粒细胞动力学的生理药动学模型.方法:以受体介导的纳米粒细胞摄取过程为基础,建立描述纳米粒细胞摄取和细胞清除的动力学模型,对纳米粒的细胞摄取和清除数据进行拟合,获取模型参数,并将拟合结果与实验数据进行对比.结果:建立了一种包含纳米粒隔室和纳米粒清除隔室的动力学模型,并且获得了细胞内纳米粒含量和纳米粒消除量的数值计算方法.通过对白蛋白纳米粒的细胞摄取数据和细胞清除数据的拟合,获取了模型参数,并且模型的拟合结果与实验测定结果相符.结论:该模型能较好地对纳米粒的细胞摄取-细胞清除的动力学进行模拟.同房室模型相比,该模型含有与细胞生理因素有关的模型参数,因此该模型在对纳米粒多细胞动力学研究中具有较大的优势.
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阿托伐他汀生理药动学模型的建立
目的:建立阿托伐他汀在健康人群中的生理药动学模型,预测其在人体内的组织分布及特征,为优化阿托伐他汀的治疗方案提供依据.方法:文献中获取关于阿托伐他汀理化参数及体外酶促动力学参数及数值.结合药物理化参数得到组织-血浆分配平衡系数(Kp),应用GastroPlus软件,建立阿托伐他汀的生理药动学模型,验证模型有效性,预测各器官组织中阿托伐他汀的经时变化,并运用模型预测阿托伐他汀在儿童及老年人群体内各器官组织中药物的经时变化,为个体化用药提供依据.结果:经验证,模型的有效性良好.阿托伐他汀在14个组织室均有分布,其中在血液、皮肤、肺中分布较高,Cmax分别为6.04,1.70,1.32 ng·ml-1;在脂肪和脑中分布较低,Cmax分别为0.31,0.33 ng·ml-1.儿童及老年人群体各器官组织阿托伐他汀的经时变化模型预测发现,儿童血液、皮肤、肺分布较高,Gmax分别为12.49,3.52,2.73 ng·ml-1;脑分布低,Cmax为0.69ng·ml-1;老年血液、皮肤、肺分布较高,Cmax分别为8.97,2.53,1.96 ng·ml-1;肌肉分布低,Cmax为0.63 ng·ml-1.结论:儿童及老年体内阿托伐他汀不同组织分布的Cmax为青年健康人群的两倍,显示年龄影响阿托伐他汀在体内的分布,儿童和老年人应用阿托伐他汀,存在较高发生不良反应的风险,应根据生理生化指标调整剂量,避免不良反应的发生.
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头孢地尼在健康人体中生理药动学模型的建立与应用
目的：建立头孢地尼在健康人体内的生理药动学（PBPK）模型，预测其口服后在人体内的药动学过程。方法：以“头孢地尼”“cefdinir”“logP”“pKa”等为关键词，检索中国知网、ScienceDirect和PubMed等数据库关于头孢地尼理化常数的相关文献，遵照美国食品与药物管理局的相关指导原则和前期临床试验方案，采用GastroPlusTM 8.6软件建立头孢地尼口服给药的PBPK模型，并通过倍数误差来评价模型的有效性；运用该PBPK模型模拟头孢地尼在胃肠道吸收情况；以头孢地尼参比制剂（颗粒剂和胶囊剂）释放速率t85％＝15 min（即累积溶出85％的时间为15 min）时的cmax和AUC0-∞为参比，通过单次和群体（n＝500）模拟试验，评价受试制剂与参比制剂的生物等效性。结果：PBPK模型预测头孢地尼的药-时曲线与实测值拟合良好，R2≥0.95；药动学参数cmax、tmax、AUC0-∞与实测值接近，倍数误差＜2。口服给药后，头孢地尼主要在肠道吸收（45.6％），主要吸收部位为空肠1段（14.8％）；其吸收量明显低于吸收部位的释放量，4 h左右达到大吸收分数（约40％）。单次模拟试验结果显示，受试制剂与参比制剂的cmax和AUC0-∞比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；群体模拟试验结果显示，受试颗粒和受试胶囊的相对生物利用度分别为99.01％～102.99％、97.60％～105.90％，其cmax和AUC0-∞的90％置信区间均在参比制剂相应参数的80％～125％之内。结论：该PBPK模型准确可靠，可为头孢地尼制剂的药动学研究和生物等效性评价提供参考。受试制剂与参比制剂生物等效。
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生理药动学模型预测扑热息痛的人体血药浓度
目的:建立扑热息痛在大鼠体内的血流限速生理模型,预测其在人体内的血药浓度.方法:根据药物在体内血流限速的转运特征,基于acs]Xtreme环境搭建生理药动学模型的仿真模拟平台；搜集大鼠、人的生理参数,结合文献报道中的数据,验证模型的有效性,进而代入人的生理参数预测药物在人体血液中的经时变化,并与已发表文献数据进行比较验证模型推广的可行性.结果:建立了1个5室血流限速模型,预测值与文献报道值相关性良好.结论:模型可以准确预测扑热息痛在大鼠的药时过程,但模型外推至人还需要进一步对模型结构和参数进行调整和优化.
