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咪唑立宾治疗药物监测在肾移植术后患者中的应用进展
咪唑立宾(mizoribine,MZR)作为口服免疫抑制剂,在临床上用于预防肾移植术后排斥反应的发生.MZR的生物利用度个体差异大,因此需要个体化给药.但相对其他免疫抑制剂,MZR的治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)工作在我国开展相对滞后.目前国内外尚未见针对MZR的TDM的综述报道.该文首先分析MZR的药动学特征,然后针对MZR的检测方法、监测指标与治疗窗选择予以总结和建议,后评价目前的MZR基因多态性与群体药动学研究.该文可为后续在肾移植术后患者中开展MZR的TDM工作提供方案制定参考.
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治疗药物监测的方法学研究进展
目的:综述治疗药物监测的方法学研究进展.方法:利用CHKD全文数据库及Medline进行文献检索,对治疗药物监测的方法学研究文献进行分析、归纳、总结.结果:液相色谱和质谱联用技术在治疗药物监测工作中的作用日趋重要:群体药动学方法把药动学参数与治疗效果紧密联系起来,有利于指导个体化治疗,是治疗药物监测的有力工具:有限采样方法利用有限点的血药浓度值准确地估算药物暴露量,使得治疗药物监测更加经济实用,便于临床开展.结论:方法学研究的进步促进了治疗药物监测工作的发展.
关键词： 治疗药物监测力液质联用 群体药动学 有限采样法 -
群体药动学及其应用研究进展
概述了群体药动学的研究方法，着重介绍了群体药动学的原理、步骤及应用。近年来群体药动学应用范围不断拓宽，极大地推进了个体化用药的发展，已成为临床药代动力学研究的重要手段。
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以基因为导向探讨苯妥英钠个体化用药的研究进展
近几年有关苯妥英钠治疗剂量引起不良反应的报道屡见不鲜,个体化给药对于安全有效使用苯妥英钠具有重要意义.随着分子生物学技术手段的广泛应用,目前对于苯妥英钠个体化用药方法的研究也逐渐从传统的药物治疗监测向药物基因组学发展,同时,群体药物代谢动力学方法中,非线性混合效应模型(Nonlinear mixed effects modeling,NONMEM)工具在以基因为导向的个体化给药方案设计研究中发挥着重要作用,本文将对药物基因组学和非线性混合效应模型在苯妥英钠个体化给药方案设计中的应用进展作一综述.
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阿昔洛韦群体药动学研究进展
阿昔洛韦是人工合成的抗病毒药. 临床上主要用于单纯疱疹病毒和水痘带状病毒引起的感染性疾病. 本文就阿昔洛韦的传统药动学特点及群体药动学研究进行了综述.
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万古霉素的群体药动学研究
目的 研究万古霉素在革兰氏阳性菌感染患者中的群体药动学(PPK),指导临床合理用药.方法 通过监测103个被诊断为革兰氏阳性菌感染患者的血清浓度,同时考虑患者的年龄、性别、身高及合并用药,以非线性混合效应模型(NONMEM)程序,按照线性二房室模型,建立并验证万古霉素PPK模型,根据患者的PPK模型参数制定个体化给药方案.结果 终模型中,万古霉素的清除率CL(L/h)与肌酐清除率CLCr(mL·min-1)呈线性关系:CL =0.044×CLCr;同时中央室的表现分布容积V1(L)与年龄呈线性相关:V1 =0.542×Age；在验证组中,终模型用于预测万古霉素的血药浓度,所建立的终模型经验证具有良好稳定性和预测效能.结论 肾功能和年龄对去甲万古霉索药动学参数有显著影响；根据上述研究结果可以给相似身体状况的患者制定万古霉素的个体化给药方案.
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奥卡西平活性代谢产物10，11－二氢－10－羟基卡马西平在成人癫痫患者中的群体药动学及个体化给药的实验研究
奥卡西平是一种前药，在体内代谢为10，11－二氢－10－羟基卡马西平（Monohydroxycarbazepine，MHD）而发挥作用；本文对其在成人癫痫患者中的群体药动学及个体化给药的实验研究概况进行综述。
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群体药动学/药效学研究——中药药动学研究的新领域
微量物质分析技术和计算机软件的迅猛发展极大地促进了群体药动学/药效学研究在临床药理学中广泛而成功的应用.结合文献.该文系统阐述了群体药动学/药效学研究的基本原理、研究方法和研究策略,认为群体药动学/药效学研究必将随着认识的不断深入而成为中药药动学研究的新领域.
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丙泊酚群体药动学研究与临床个体化给药
丙泊酚为新型短效静脉全身麻醉药,其功能主治是全身麻醉的诱导和维持.临床用药时个体之间由于生理、病理及其他一些因素的不同,丙泊酚在体内处置方式存在差异,因而需要采用个体化给药的方式.综述年龄、体质量、性别、肝肾功能、合并用药等因素对个体化给药的影响及国内外对丙泊酚群体药动学所做的研究.
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苯巴比妥在癫(癎)儿童中的群体药动学研究
目的 通过临床数据研究儿童苯巴比妥的群体药动学.方法 采集298例儿童癫(癎)患者服用苯巴比妥常规治疗的监测资料数据,利用CPKDP程序分析药动学参数,结合Bayesian反馈法及二步迭代估算儿童个体药动学参数.结果 癫(癎)儿童苯巴比妥群体药动学主要参数Ke、Vd、CL在单用苯巴比妥组分别为0.351 h-1、0.452 L·kg-1和5.135 L·h-1·kg-1;其中性别、身高以及辅助用药、用药持续时间未见明显影响;儿童年龄、体重、合并丙戊酸(vaproic, VPA)、氯硝西泮(clonazepam , CNP)、托吡酯(topiramate ,TPM)、苯妥因(phenytion ,PHT)、卡马西平(carbamazepine, CBZ)为影响苯巴比妥清除率的重要因素,其中VPA、CBZ和PHT均增加PB的清除率,而CNP、TPM则会降低其清除率.结论 根据癫(癎)儿童的群体药动学模型,结合患儿的年龄、体重、服药剂量以及合并药等资料,可估算其清除率,预测患儿体内的药物浓度,制定个体化给药方案.
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中国健康人群口服米格列奈钙片的群体药动学研究
目的:通过建立米格列奈在健康人群体内群体药动学模型(PPK),探究米格列奈在中国健康人体内的药动学特点,评价米格列奈的临床药动学影响因素.方法:收集22名健康受试者的临床资料,进行单剂量给药试验,受试者口服米格列奈钙片10 mg后,利用LC-MS/MS法测定米格列奈血药浓度,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的条件一级评估算法(FOCE)对数据进行分析,定量评价人口统计学指标、生化指标等固定效应因素对药动学参数的影响,建立米格列奈群体药动学模型,并用Bootstrap和VPC法验证.结果:米格列奈在健康人体内药动学可用一室模型描述,个体间变异符合指数模型.米格列奈终的群体药动学参数CL/F、表观分布容积(V/F)和吸收常数(Ka)的群体典型值分别为2.4L·h-1(24％)、9.82 L(4％)和6.46 h-1(14％).肌酐清除率(Ccr)因素对CL/F有显著影响,丙氨酸氨基转移酶(ALT)因素对Ka有显著影响.结论:肌酐清除率CCr和丙氨酸氨基转移酶ALT对米格列奈的群体药动学参数有显著影响.所建立的PPK模型可以较好地估算服用米格列奈的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考.
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术中植入缓释氟尿嘧啶在直肠癌患者中的群体药动学研究
目的:建立并考察直肠癌患者术中植入氟尿嘧啶的群体药动学(PPK)模型,为直肠癌患者的临床用药提供个体化指导.方法:通过完整的药动学(PK)采样法收集20名直肠癌患者的血药浓度120个.一室模型为基础,通过使用非线性效应模型拟合法(NONMEM)建立群体药动学模型,考察固定效应(身高、体质量、年龄、性别、肝肾功能、联合用药等)对氟尿嘧啶PK参数的影响.结果:氟尿嘧啶植入剂PPK参数为:Ke (0.005 44±0.002 89)h-1,Ka(0.748±0.602) h-1,V/F(1.06±0.343)L·kg-1,Ke(0.005 7±0.541)h-1,CL/F(262±0.194) L·kg-1.模拟1 000个受试者的数据,结果显示血药浓度的90%可信区间基本涵盖实测值,证实了模拟结果的可靠性.结论:本研究成功建立氟尿嘧啶植入剂的群体药动学模型,可以估算个体药动学参数预测血药浓度,满足优化个体化给药的需要.
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异基因造血干细胞移植术后患者静脉用环孢素A群体药动学研究
目的:研究并建立环孢素A(cyclosporine,CsA)静脉持续滴注方式在中国异基因造血干细胞移植术后患者中的群体药动学模型,为临床制定个体化给药方案提供依据.方法:回顾性统计了62例行异基因造血干细胞移植术的患者CsA静脉持续滴注期间的血药浓度监测结果共571例次,同时收集患者的人口学资料、临床指标及合并用药等,运用非线性混合效应模型程序建立群体药动学模型.结果:红细胞压积、术后时间以及唑类抗真菌药物的使用是影响清除率的主要协变量.终模型为CL=θ1·θ2(POD/15)·θ3(HCT/0.26)·θ4INHI,V=θ5.CsA清除率(CL)和分布容积(V)的群体典型值分别为28.4 L· h-1,586.7 L,个体间变异分别为15.80％,52.3％,个体内变异系数为16.2％.Bootstrap法验证模型有效稳定,外部验证结果模型预测值与观察值有较好的相关性.贝叶斯反馈法计算患者CsA的AUC0-24值为5.17±1.19(2.58～9.94)g·L-1·h.结论:本研究建立的群体药动学模型可用于异基因造血干细胞移植术后患者CsA的血药浓度预测及个体参数的估算,为个体化治疗提供有效依据.
关键词： 环孢素A 异基因造血干细胞移植术 静脉持续滴注 群体药动学 非线性混合效应 -
基于NONMEN法建立万古霉素新生儿群体药动学模型
目的:建立新生儿万古霉素群体药动学模型,为临床个体化给药方案提供参考.方法:回顾性收集80例静脉使用万古霉素新生儿的170个稳态血药浓度数据及临床资料,运用非线性混合效应模型(NONMEM),建立新生儿万古霉素群体药动学(PPK)模型;考察各项协变量对药动学参数的影响,对终模型进行拟合优度、自举法(Bootstrap)及正态预测分布误差法(NPDE)验证.利用蒙特卡洛法评估患儿在不同给药方案下的血药浓度范围.结果:一室模型能较好地拟合万古霉素体内过程,清除率(CL)和表观分布容积(V)的群体典型值分别为0).297 L·h-1和2.230 L,表现分布容积对CL有显著影响.拟合优度、Bootstrap和NPDE表明终模型稳定、预测结果可靠.建立不同体质量范围新生儿万古霉素初始剂量推荐表.结论:本研究建立的新生儿万古霉素PPK模型稳定可靠,可为优化新生儿给药方案提供依据.
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成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学研究
目的:建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司群体药动学(population pharmaco-kinetics,PPK)模型.方法:收集55例慢性肾小球肾炎患者的268个他克莫司血药浓度数据.采用非线性混合效应模型考察CYP3A5基因型、体质量、年龄、实验室指标、合并用药等对他克莫司药动学参数的影响,建立他克莫司PPK模型,并通过拟合优度诊断、Bootstrap自举法及正态预测分布误差法对模型进行验证.结果:他克莫司表观清除率及表观分布容积的群体典型值分别为13.8 L·h-1和733 L,CYP3A5基因型和合并用药五酯胶囊对他克莫司清除率具有显著影响.经验证他克莫司PPK模型稳定有效.结论:首次建立成人慢性肾小球肾炎患者他克莫司PPK模型,可为慢性肾小球肾炎患者的他克莫司个体化给药提供参考.
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来氟米特在中国健康人群中的群体药动学研究
目的:建立来氟米特口服给药在中国健康受试者体内的群体药动学模型,探讨其药动学特征及可能的影响因素.方法:21名健康男性受试者参与本次研究,应用Phoenix NLME(Vision 8.0)软件中的群体模块分析来氟米特口服给药后其代谢产物的血药浓度数据,估算相关药动学参数及其变异情况.结果:来氟米特活性代谢产物特立氟胺在健康志愿者中符合一级吸收的一室模型.吸收速率常数Ka、分布容积V、药物清除率CL的群体典型值分别为0.691 h-1、12.843 L和0.031 L·h-1.协变量筛选结果显示,BMI对分布容积V有显著影响(P＜0.01).结论:本研究成功建立了来氟米特在中国健康人群中的群体药动学模型,终模型可对个体药代参数做出精确的估计,BMI对分布容积V有显著影响.
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伏立康唑在肾移植患者中的群体药动学研究
目的:建立肾移植患者服用伏立康唑的群体药动学(PopPK)特征,探究影响伏立康唑药动学参数的因素,为临床个体化给药提供依据.方法:回顾性收集84例肾移植患者进行治疗药物监测的谷浓度和生理病理资料,利用Phoenix NLME软件建模,并用VPC法和Bootstrap法进行内部验证.结果:肾移植患者的伏立康唑的药动学特征符合一级消除一室模型,终PopPK模型为:表观分布容积V(L)=183.69×[1+(HGB-98)×0.016]×exp(ηV),清除率CL(L·h-1)=7.24×[1+(ALB-36)×0.037]×exp(ηCL).结论:血红蛋白(HGB)对V有显著影响,白蛋白(ALB)对CL有显著影响,所建PopPK模型较稳定,可以较好地描述肾移植患者伏立康唑的药动学特征.
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NONMEM法建立大鼠外周和中枢左旋多巴群体药动学模型
目的:建立大鼠左旋多巴(levodopa,LD)群体药动学模型,考察LD药动学参数的影响因素.方法:14只大鼠随机分为高、低两个剂量组,单次灌胃给予多巴丝肼片.采用脑微透析技术收集大鼠纹状体细胞外液透析液,同时采集外周血;高效液相色谱-电化学法测定透析液及血浆LD浓度,并利用非线性混合效应模型(Nonlinear mixed effect model,NONMEM)进行群体药动学数据分析.结果:建立了包含大鼠个体间变异、个体自身变异及体质量、给药剂量等固定效应参数的统计学模型,原始数据估算的参数值均位于Bootstrap估算参数值的2.5％～97.5％范围内,视觉预测评估法显示建模大鼠外周血和中枢纹状体LD浓度基本位于90％百分位数范围之内,所建立的终模型稳定、有效、且有较强的预测能力.体质量可影响LD药动参数K32.结论:建立的群体药动学模型能较好地描述LD在大鼠中枢及外周血的药动学特点.大鼠给药剂量对LD药动参数无影响,体质量可影响LD药动参数.
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应用NLME程序建立丙戊酸在中国癫痫患儿中的群体药动学模型
目的:建立中国癫痫患儿口服丙戊酸的群体药动学模型,促进合理用药.方法:收集472例癫痫患儿口服丙戊酸后的血药浓度数据和临床资料.将患儿随机分成2组,PPK模型组(n=354):应用NLME程序建立一房室群体药动学模型(个体间变异采用指数模型,残差变异采用加法模型表示),考察各协变量对参数Ka、Vd和Cl的影响.用拟合优度、自举验证、直观预测检验(VPC)对终模型的性能进行内部验证.PPK验证组(n=118):用终模型预测验证组患儿的血药浓度,与实测值比较计算平均预测误差(MPE)、平均绝对预测误差(MAE)、平均预测误差平方(MSE)和均方根预测误差(RMSE)对终模型进行外部验证.结果:PPK终模型为:Ka=1.18×eηKah-1;Vd=0.30×eηVd L·kg-1;Cl=0.008×(WT/18)-0.92×eηCl L·kg-1·h-1.体质量负相关影响Cl.拟合优度、自举验证和VPC的评价结果表明终模型稳定、预测结果可靠.外部验证终模型结果为:MPE=-0.09 mg·L-1,MAE=0.72 mg·L-1,MSE=0.76(mg·L-1)2,RMSE=0.87 mg·L-1.血药浓度实测值和终模型的个体预测值(DV vs IPRED)的决定系数R-2=0.998 1.外部验证说明终模型预测准确度高.结论:本研究成功建立了中国癫痫患儿口服丙戊酸后的群体药动学模型.模型结构表明丙戊酸体重校正的清除率随患儿年龄和体质量的增加有下降趋势.
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环孢素在再障患儿中的群体药代/药效学
目的:建立环孢素(CsA)在再生障碍性贫血(AA)患儿中群体药动学(PPK)模型,获取药动学(PK)参数,优化治疗方案,提高疗效,降低药品不良反应(ADR).方法:回顾性收集2006-2012年9月我院诊治的489例AA患儿相关临床及CsA药物治疗资料,以其中389例次AA患儿资料通过NONMEM模型建立PPK模型,通过内部和外推验证模型的精度与准确性,基于PPK模型和Bayes反馈法结合CsA血药浓度监测(TDM)获取个体PK参数,制定优化治疗方案对100例次AA患儿进行临床治疗验证,采用Fisher精确概率法通过逐步Logistic回归分析CsA血药浓度与疗效和发生ADR的相关性.结果:年龄、AST、PLC、CsA剂量等固定效应对PPK的终模型有显著性影响,终模型预测CsA血药浓度具有良好的准确性和精密度,本组AA患儿CsA的Ke、Vd、CL、tβ1/2、AUCo～24、AUCo～(o)等PPK参数分别为0.07 h-1、150.17 L、10.51 mL·min-1·kg-1、9.75 h、3987.54 h·ng·mL-1、6174.67 h·ng·mL-1;在CsA有效血药浓度范围上限以内血药浓度与治疗有效率呈正相关,超出上限有效率并不随CsA浓度增大而升高,反而增加ADR发生率.结论:通过本文PPK模型结合TDM能准确获取个体药动学参数并预测CsA浓度,为临床制定个体化药物治疗方案提供参考.
