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左旋多巴中国人群药动学模型的建立
目的:建立中国人群左旋多巴/苄丝肼复合制剂中左旋多巴的群体药动学模型.方法:前瞻性收集服用多巴丝肼片的帕金森病(PD)门诊患者稳态谷浓度97例102个血样和健康志愿者13例153个密集血样,高效液相色谱-电化学(HPLC-ECD)法测定左旋多巴(LD)血药浓度.应用NONMEM软件进行群体药动学数据分析.Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证.另收集20例PI)患者22个血样点作为验证组进行模型外部验证,计算简模型和终模型对验证组的平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)对模型进行外部验证.结果:数据采用—房室模型拟合,年龄(AGE)对LD清除率有显著影响,性别(SEX)、体质量(WT)、给药剂量(TAMT)、合并用药不影响LD的药动学参数.LD的基础模型为:CL(CL/F)(L·h 1)=18.2×EXP[ ETA(1)],V(V/F)(L)=48.4,ka(h-1)=2.13×EXP[ETA(2)]；终模型为:CL(CL/F)(L·h-1)=17.9×(55/AGE)0.59×(EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=47.5,ka(h-1)=2.14×EXP[ETA(2)].CL、V、ka的群体典型值分别为17.9 L·h-1、47.5 L、2.14h-1.Bootstrap重复抽样显示所建立的终模型稳定、可靠,终模型对验证组的MPE和MAE较简模型有显著改善,显示模型有效,且有一定代表性.结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算个体药动学参数,为临床个体化给药提供参考.
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环孢素A在重症肌无力患者中的群体药动学模型的建立
目的:建立环孢素A在重症肌无力患者中的群体药动学模型,了解影响环孢素A代谢的显著影响因素.方法:回顾性搜集82例服用环孢素A的重症肌无力患者的91个血药浓度及其相关资料,利用SPSS软件和逐步回归法分两次建立群体药动学模型,运用内部验证法对模型进行验证.结果:终所得模型为Ln(Cl/F)=-4.418+1.598 Ln(HGB)+0.008W,表明患者的体质量(W)及血红蛋白(HGB)含量对环孢素A在重症肌无力患者体内的代谢影响较大,模型对血药浓度的预测值与实测值误差为15.96%.结论:用SPSS软件和逐步回归法建立的群体药动学型有一定的预测能力,可以用于指导临床给药,并且在样本量增大时,模型会逐渐完善,此法简单易行,值得推广.
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老年心衰患者口服地高辛群体药动学模型的建立
目的:应用非线性混合效应模型计算国人老年心衰患者口服地高辛(digxion)群体药动学参数,以促进个体化给药.方法:采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定84例老年患者120例次地高辛的血清浓度并收集相关临床指标,运用NONMEM软件建立群体药动学模型.结果:地高辛的药动学符合一室线性开放模型,固定效应参数中,体质量、剂量、血肌酐及尿素氮对参数有影响.终回归模型中地高辛血药浓度估算值与实测浓度间线性关系良好.结论:用群体药动学模型分析常规监测数据可为老年患者个体化给药提供依据.
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非线性效应混合模型法用于哮喘老人氨茶碱的群体药动学研究
目的:考察老年哮喘患者口服氨茶碱常规监测群体药动学特征,为临床调整个体化给药方案提供依据.方法:回顾性收集我院117例老年哮喘患者的237份氨茶碱血清浓度样本,建立氨茶碱群体分析数据库,用非线性混合效应模型法(NONMEM)进行模型优化,分别考察性别、年龄、身高等因素对药动学参数的影响,建立终模型方程.结果:氨茶碱数据用群体药动学模型进行描述,年龄和是否为多次给药对药动学参数有显著性影响.结论:该方法精准可靠,可用于临床调整给药方案.
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大剂量甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿中的群体药动学
目的:研究大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中的群体药动学(PPK)特征.方法:96例患儿接受HDMTX(3 g·m-2)静脉滴注24 h,收集24～68 h左右稀疏血药浓度数据376个,采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定MTX血药浓度.用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算,并定量分析患儿年龄、性别、体质量、体表面积、种族、水化量、碱化量等固定效应对甲氨蝶呤PPK参数的影响,得到终回归模型.结果:PPK模型为:中央室清除率(CL1)=5.04×(1-0.356×GEND)×BSA0.777+(OH1/100)0.514(L·h-1),中央室表观分布容积(V1)=16.1(L),外周室清除率(CL2)=0.203×(AGE/10)1.56(I·h-1),外周室表观分布容积(V2)=7.05×(AGE/10)1.76(L),CL1、V1、CL2、V2的群体标准值(个体间RSD%)分别为5.04 L·h-1(49.6%),16.1 L(29.3%),0.203 L·h-1(337.6%),7.05 L(107.7%),其中性别、体表面积及给药前碱化量对CL1的影响具有统计学意义,年龄对CL2及V2的影响具有统计学意义(P＜0.01).结论:本实验模型拟合情况较好,可为临床制定个体化给药方案、减少药物不良反应提供重要依据.
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丙戊酸清除率的群体药动学模型的建立
目的:建立中国癫痫病患者丙戊酸清除率的群体药动学模型.方法:前瞻性收集上海、北京两地4所医院服用丙戊酸的350名患者的稳态血药浓度(n=435).数据分析采用非线性混合效应模型.结果:终模型为:CL(L·h-1)=0.0422·Dose·BSA0.269·1.41(如果合用卡马西平,否则为1)·1.37(如果合用苯妥因,否则为1)·(0.00735·PBS+0.807)(如果合用苯巴比妥,否则为1)·(Dose/950)(如果Dose大于950 mg·m-2·d-1,否则为1)·1.21(如果BSA大于1.7 m2,否则为1)·1.24(如果年龄小于6,否则为1).上式中Dose为日剂量(mg·m-2·d-1);BSA为体表面积(m2);PBS为苯巴比妥的日剂量(mg·m-2·d-1).结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据.
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儿童丙戊酸群体药动学
目的:研究仅有临床稀疏数据的儿童丙戊酸群体药动学.方法:收集667例儿童癫痫患者的常规治疗药物监测资料,将794对血药浓度-时间数据利用群体药动学理论经CPKDP程序处理,提取儿童群体药动学参数,再经Bayesian反馈法及二步迭代计算出儿童个体药动学参数.结果:儿童丙戊酸群体药动学主要参数Ke、Vm、CL在单用丙戊酸组分别为(4.5±2.2)h-1、(1.4±0.5)L·kg-1和(14.5±4.3)mL·h-1·kg-1;在合并其他抗癫痫药物时分别为(7.3±3.4)h-1、(1.4±0.6)L·kg-1、(24.8±9.3)mL·h-1·kg-1.预测浓度和实测浓度显著相关;合并PB、PTH、CBZ、CNP对丙戊酸的药动学有显著影响.结论:本研究对儿童丙戊酸给药方案个体化提供有价值的参考依据.
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迭代二步法估算阿米卡星的群体药动学参数
目的:用迭代二步法估算阿米卡星的群体药动学参数.方法:收集58例呼吸系统感染病人静脉滴注阿米卡星的临床血药浓度监测数据,用荧光偏振免疫法测定阿米卡星血药浓度,用迭代二步法估算阿米卡星的群体及个体药动学参数.比较性别、年龄、体重、肌酐清除率等因素对药动学参数的影响.结果:性别对药动学参数无影响,CL与CLcr呈正相关,Vd与体重呈正相关.结论:迭代二步法能较好地估算出阿米卡星的群体及个体药动学参数,用于优化给药方案及预测血药浓度可满足临床需要.
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基于NONMEM法建立紫杉醇群体药动学模型
目的:建立国人紫杉醇(paclitaxel,PTX)群体药动学(population pharmacokinetic,PPK)模型,为制定个体化给药方案提供理论支持.方法:收集138例接受紫杉醇治疗的肿瘤患者(建模组105例,验证组33例)210个血样,HPLC法测定紫杉醇血药浓度,PCR-RFLP法检测MDR1 C3435T.应用非线性混合效应模型(NONMEM)法,考察MDR1 C3435T基因多态性、合并用药及病理生理因素对紫杉醇药动学参数的影响,建立紫杉醇PPK模型.对模型进行拟合优度诊断、自举法(Bootstrap)内部验证,正态预测分布误差法(NPDE)及外部验证考察模型预测能力.结果:紫杉醇清除率(CL)和表观分布容积(Vd)的群体典型值分别为64.7 L·h-1和1 240L,患者内生肌酐清除率(CLcr)和给药速率(RATE)显著影响紫杉醇清除率.终模型Bootstrap法验证结果与模型计算值相符,拟合优度、准确度及精密度均优于简模型.结论:紫杉醇PPK终模型稳定、有效,可结合Bayesian反馈法为临床优化给药方案提供科学依据.
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茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群体药动学
目的:建立茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群体药动学(PPK)模型,并获取药动学参数,为临床制定个体化给药方案提供参考.方法:收集2014年4-12月某院诊断为慢性阻塞性肺疾病应用茶碱治疗的68例老年患者的血药浓度监测数据及临床资料,运用非线性混合效应模型法(NONMEN)定量分析性别、年龄、体质量及肝肾功能等因素对药动学参数的影响,终建立PPK模型.采用拟合优度、自举法和可视化检验对终模型的性能进行内部验证.结果:茶碱的药动学符合一室模型,终模型公式为:CL=θCL×(WT/63)BWT×exp(ηCL),V=θV×exp(ηV),其中的协变量为体质量,模型CL和V的群体典型值分别为0.849 L·h-1,13.7L.拟合优度、自举法和可视化检验的评价结果表明终模型稳定,预测结果可靠.结论:建立的PPK模型能较好地描述茶碱在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的药动学特点,患者体质量对参数CL有显著性影响.
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新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性评价
目的:观察研究万古霉素在新生儿中的临床应用及血药谷浓度达标情况,评价新生儿万古霉素群体药动学模型建立的必要性.方法:回顾性收集苏州市立医院本部新生儿科2011年7月-2014年8月使用万古霉素的病史材料,对其感染部位、病原学检查、疗程、疗效、合并用药、血药浓度监测结果进行统计与分析.结果:入选71例患儿,90.14％为多部位混合感染,常见的是呼吸道合并血流感染(43.66％);病原学送检率100％,首次培养阳性率80.28％,以葡萄球菌属为主(87.67％);万古霉素首次用药后血药谷浓度达标(10～20mg·L-1)率28.17％,未达标患者中有43.14％进行剂量调整,调整后达标率50％;万古霉素总临床有效率为90.14％,血药谷浓度未达标组的临床有效率为42.25％,达标组有效率为47.62％;首次经验性用药未进行剂量调整组万古霉素疗程为(13.41±4.41)d,经验性剂量调整组为(18.73±9.52)d(P=0.001 88).结论:万古霉素治疗新生儿感染疗效确切,但经验性用药后血药谷浓度达标率低,未达标者临床疗效差,经验性多次调整万古霉素用法显著延长患儿治疗时间,因此有必要建立新生儿万古霉素群体药动学模型以实现个体化给药治疗.
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哌拉西林他唑巴坦在肾内科患者中的群体药动学和蒙特卡罗模拟
目的:建立哌拉西林他唑巴坦在肾内科患者中的群体药动学模型,应用蒙特卡罗模拟优化其给药方案,以促进个体化给药.方法:采用高效液相色谱法测定50名肾内科患者静脉滴注哌拉西林-他唑巴坦的血清浓度310例次并收集相关临床指标,运用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立群体药动学模型.采用蒙特卡罗模拟(Monte Carlo simulation,MCS)比较哌拉西林他唑巴坦的不同给药方案对不同MIC群体的药效学目标到达.结果:哌拉西林、他唑巴坦的药动学符合一室模型,群体典型值及个体间差异(Between Subject Variability,BSV)分别为:哌拉西林CL/F=13.74 L·h-1,BSV=11.1％;V/F=21.69 L,BSV=8.0％,他唑巴坦CL/F=9.32 L·h-1,BSV=9.11％;V/F=16.0L,BSV=5.28％;固定效应参数中,肌酐清除率对参数有影响.对于MIC值较大的细菌,延长输注的给药方案获得了更高的目标的累积反应分数(CFR).结论:群体药动学模型和蒙特卡罗模拟,可为调整哌拉西林他唑巴坦的治疗方案提供有效的分析手段.
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群体药动学原理建立卡马西平和丙戊酸的定时定量给药模型及临床应用
目的:建立国人卡马西平和丙戊酸的群体药动学模型,并将其应用于临床,建立定时定量给药的癫痫临床药学服务模式.方法:筛选国内多中心卡马西平(carbamazepine,CBZ)和丙戊酸(valproic acid,VPA)的稳态谷浓度数据,建立适合神经内科癫痫患者个体化给药的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,利用建模中心外数据评价所建模型的预测能力.结果:建立了CBZ的PPK终模型:Ka(h-1)=1.2,CL(CL/F) (L· h-1)=0.074×TAMTCBZ0.41×WT0.267×1.42(若合用苯妥因钠,否则为1)×1.18(若合用苯巴比妥,否则为1)×0.84(若年龄＞65岁,否则为1),V(V/F) (L)=1.21×WT;VPA的PPK终模型:Ka(h-1)=1.9,CL(CL/F) (L· h-1)=0.102×(WT/60)0.696×TAMTVPA0.197×1.36(若合用CBZ,否则为1)×1.25(若合用苯妥英钠,否则为1)×1.11(若合用苯巴比妥,否则为1),V(V/F) (L)=0.14×WT;其中,Ka为吸收速率常数,CL为表观清除率,V为表观分布容积,F为生物利用度,TAMTCBZ、TAMTVPA为CBZ、VPA的日剂量(mg·d-1),WT为体质量(kg).经建模中心外数据验证,所建模型预测能力较强.建立的定时定量药学服务应用于临床后,取得了较好的临床疗效(案例略).结论:新临床药学服务有助于医疗团队提高抗癫痫治疗质量.
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非线性混合效应模型法研究卡马西平在癫痫儿童中的群体药动学
目的:考察卡马西平(CBZ)在癫痫儿童中的群体药动学参数.方法:采集我院的866例儿童癫痫患者服用CBZ常规治疗及监测的资料数据,利用Michaelis-Menten一级消除药物动力学模型,非线性混合效应模型程序估算癫痫儿童服用CBZ的群体药动学参数.结果:癫痫儿童卡马西平群体药动学主要参数Ke、Vd、CL在单用CBZ组分别为0.091h-1、0.502 L·kg-1和0.046 L·h-1·kg-1;性剐、身高以及合并氯硝西泮、妥吡酯对CBZ清除率未见明显影响;儿童年龄、体质量、肝肾功能异常以及合并丙戊酸、苯巴比妥、苯妥因为CBZ清除率影响的重要因素,并且均增加CBZ的清除率.结论:根据癫痫儿童的群体药动学模型,结合惠儿的年龄、体质量、肝肾功能、服药剂量以及合并用药等资料,估算其清除率,预测患儿体内的药物浓度,制定个体化给药方案.
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美罗培南的群体药动/药效学研究进展
目的:简述美罗培南的药动学和药效学基本特点,介绍群体药动学研究基本理论,重点阐述美罗培南的群体药动/药效学研究状况.方法:查阅近年关于美罗培南群体药动/药效学文献,提取终模型以及给药方案,分析归纳并综述.结果:美罗培南的药动学特征是二房室模型,药效学考察％T＞MIC.婴幼儿和老年人的给药方案需要调整,未来的研究将关注肾功能特殊的患者以及体液体积大的患者.结论:需要研究正常脂肪体重(NFM)与美罗培南的群体药动/药效学的关系.
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大剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤化疗中的群体药动学研究进展
大剂量(＞1 g·m-2)甲氨蝶呤(MTX)化疗方案联合甲酰四氢叶酸解救广泛应用于骨肉瘤的治疗.本文通过参阅近年来大剂量MTX在骨肉瘤治疗中的群体药动学(PPK)相关研究,对其中具有代表意义的峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)、清除率(CL)、半衰期(t1/2)等药动学参数与临床预后的相关性进行了文献综述,并对常见的MTX群体药动学模型以及患者年龄、性别、体质量、体表面积、肝功能、肾功能、MTX剂量、化疗药物等因素对药动学参数的影响予以了归纳总结.
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新型抗癫痫药物针对儿童个体化治疗的进展
目的:癫痫是危害儿童健康的顽症.为减少抗癫痫药物的不良反应,提高治疗效果和患者生活质量,应对患儿进行个体化治疗.方法:检索CNKI、PubMed等数据库中国内外有关新型儿童抗癫痫药个体化治疗的几种方法,包括利用唾液替代血液进行治疗药物监测、建立群体药动学模型、利用药物基因组学实现个体化治疗等的文献,对其进行整理和归纳.结果:唾液与血液药物浓度存在明显的相关性;某些新型抗癫痫药物的群体药动学模型已经成功建立;ABCB1、ABCC2基因等某些位点的基因多态性可能与耐药性癫痫有关.结论:可以用唾液替代血液进行治疗药物监测;群体药动学模型成功建立为个体化给药提供可能,但目前仍停留在理论阶段;测定基因多态性为耐药性癫痫合理治疗提供依据,有重要临床价值.
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氟喹诺酮类抗菌药物群体药动学/药效学的研究进展
氟喹诺酮类抗菌药物是目前临床广泛应用的广谱抗菌药物.随着其应用增加,细菌对其耐药现象加剧.采用群体药动学/药效学方法,制定的抗菌药物合理给药方案获得了国内外学者的认可.本文旨在通过查阅近年国内外氟喹诺酮类抗菌药物群体药动学/药效学研究的新进展和新发现,为国内学者开展抗菌药物合理应用研究、临床医生优化抗菌药物的用药方案、提供有价值的参考和借鉴.
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伏立康唑个体化给药研究新进展
了解影响伏立康唑体内药动学特征因素,阐述群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)研究指导下不同群体个体化给药的研究进展.参考国内外相关研究资料并对其进行汇总,分析和综述.伏立康唑体内代谢呈非线性药动学特性,CYP2C19遗传多态性以及多种药物与伏立康唑合用时均可影响伏立康唑药物浓度；国内外通过对不同人群伏立康唑PPK进行研究,确定其个体化给药方案,侵袭性真菌感染患者可通过监测其血药浓度调整给药剂量,初始给药时可选择静脉给药途径；移植患者常需口服伏立康唑预防曲霉菌感染.为确保疗效,口服药物前可先行静脉给药,并监测CYP2C19基因多态性；免疫功能缺陷患儿伏立康唑清除率高于成人,需按公斤体重调整给药剂量.影响伏立康唑体内药动学特征因素较多,可通过运用PPK研究对不同人群进行个体化给药方案设计.
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群体药动学在抗肿瘤药物及其代谢酶研究中的应用进展
目的:介绍近年来群体药动学(PPK)在抗肿瘤药物及其代谢酶研究中的应用进展.方法:查阅近5年国内外文献,综述PPK在抗肿瘤药物研究中的应用.结果:药物代谢酶基因多态性是影响抗肿瘤药物代谢的主要遗传因素,是个体差异的重要原因.目前,已有部分研究将基因多态性的因素引入PPK,将其对抗肿瘤药物代谢的影响进行了量化,并且在依据不同的基因型选择不同的给药方案方面取得了新的进展.结论:肿瘤药物治疗存在个体差异,PPK是设计个体化治疗方案的有效方法.
