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基于NONMEM法建立紫杉醇群体药动学模型

陈权耀;黄品芳;林翠鸿;刘亦伟;林玮玮;翁秀华;林荣芳;王长连

摘要: 目的:建立国人紫杉醇(paclitaxel,PTX)群体药动学(population pharmacokinetic,PPK)模型,为制定个体化给药方案提供理论支持.方法:收集138例接受紫杉醇治疗的肿瘤患者(建模组105例,验证组33例)210个血样,HPLC法测定紫杉醇血药浓度,PCR-RFLP法检测MDR1 C3435T.应用非线性混合效应模型(NONMEM)法,考察MDR1 C3435T基因多态性、合并用药及病理生理因素对紫杉醇药动学参数的影响,建立紫杉醇PPK模型.对模型进行拟合优度诊断、自举法(Bootstrap)内部验证,正态预测分布误差法(NPDE)及外部验证考察模型预测能力.结果:紫杉醇清除率(CL)和表观分布容积(Vd)的群体典型值分别为64.7 L·h-1和1 240L,患者内生肌酐清除率(CLcr)和给药速率(RATE)显著影响紫杉醇清除率.终模型Bootstrap法验证结果与模型计算值相符,拟合优度、准确度及精密度均优于简模型.结论:紫杉醇PPK终模型稳定、有效,可结合Bayesian反馈法为临床优化给药方案提供科学依据.

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