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人类基因组单核苷酸多态性研究与疾病三级预防体系
人类基因组计划和国际单体型图计划的开展极大地推动了人类基因组单核苷酸多态性的研究.本文概述了与疾病预防控制相关的疾病基因组学和药物基因组学的研究进展,阐述了相关研究与疾病三级预防体系的关系,指出了其中存在的一些问题及可能的解决办法,以便对人类基因组单核苷酸多态性研究在疾病三级预防体系中的应用有较全面的了解.
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治疗药物监测现状及进展
查阅相关书籍和近年文献资料,熟悉治疗药物监测(TDM)的历史和发展,介绍TDM的临床应用原则和目前进行TDM的药物种类,展望TDM的发展趋势,探讨未来的治疗药物监测模式.
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后基因组时代的药物流行病学
药物流行病学于20世纪80年代提出至今,主要是采用传统的观察性流行病学方法,如病例对照研究、队列研究、记录连接数据库(record-linkage database)、药物不良反应监测等来测量药物暴露和估计一般人群中药物治疗的安全性、有效性[1];试验法如随机化临床对照试验(RCT)亦属于药物流行病学的研究范畴之一,但RCT通常要求研究对象在病情、预后和危险因素等方面具有同一性,因此RCT所得药物疗效和安全性评价结果不能完全外推到实际用药人群.此外,由于遗传背景的差异以及环境因素的影响,每个个体对治疗药物的反应是不同的,这样一来,研究人群中不同的个体对药物疗效和不良反应的差异就成为当前药物流行病学极富挑战性的领域之一.随着人类基因组计划即将完成,后基因组时代的到来,药物遗传学(pharmacogenetics)、药物基因组学(pharmacogenomics)受到了前所未有的重视[2-4],如果能将它们与药物流行病学有机结合,优势互补,不仅能加速新药开发和真正实现个体化给药,而且对这些学科的发展亦有很好的促进作用.本文通过分析遗传因素对药物作用的影响探讨后基因组时代药物流行病学的发展.
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基于辨证论治和药物基因组学的个体化诊疗探讨
辨证论治和整体观是中医学的特点,辨证论治是中医的精髓,近年以辨证论治为基础出现的中医体质学说,在一定范围内更有针对性达到防病治病的目的,减少药物副作用.但均不足以说明为什么还是那么多人得不到应有疗效或出现副作用而停止治疗方案,在现代医学领域出现的药物基因组学的应用提高疗效并减少毒副作用,这给临床诊疗带来了新的希望.通过利用中医辨证论治理论和中医体质学说进行综合评价和诊断,利用药物基因组学对药物浓度-药效关系进行监控,有效范围内减少个体间药代动力学差异增加疗效避免药物毒副作用,探索个体化治疗改善人们身体健康.从辨证论治与体质理论,中医体质学说与个体化治疗,药物基因组学与个体化治疗角度探讨中医辨证论治的应用前景.
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药物基因组学、药物代谢组学与辨证施治
药物基因组学(pharmacogenomics)和药物代谢组学(pharmacometabonomics)作为系统生物学中的两个新兴学科,对于中医疗效和安全性进行科学评价具有广阔的应用空间,她们同样以整体和动态的观点来认识、解释、进而预测个体对药物治疗的效应,它们的发展将有力推动个性化治疗,尤其是两者与中医学的辨证施治思想相结合,必将促进现代药物治疗水平的提升以及未来医疗模式向系统化转变,极大地促进中医药学科的现代化发展.
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生物芯片、生物信息学与高通量中药活性筛选
药物筛选是一个采用适当方法与分析手段对候选物质药理活性评价的主动寻找药物的过程.高通量筛选技术是20世纪80年代后期形成的寻找新药的高新技术,其有3大技术支持,即组合化学、遗传学和高通量筛选,分别为新药开发提供新化合物源,新的作用靶标和大规模的筛选方法.后两者相辅相成,构成较为完整的筛选体系,即基于疾病机理,选择特定生物分子作为靶标的高通量筛选.目前机理筛选一般有两种模式,一种是直接检测化合物对生物大分子如受体、酶、离子通道、抗体等的结合及作用;另一种是检测化合物作用于细胞后基因表达(尤其是mRNA)的变化.不论何种筛选模式,其关键问题是药物靶标的确定和筛选效率的提高,生物芯片及相关技术的出现将在药物筛选的关键问题上发挥巨大的作用,不仅可促进药物基因组学的发展,尤其是对中药活性物质的筛选和方剂作用原理的研究提供有力的技术支撑.
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北方满族人β1肾上腺素能受体基因Arg389Gly多态性分布
随着药物基因组学的发展,遗传因素在疾病发生、发展和药物反应个体差异中的作用也得到了越来越深入的阐明.受体基因的变异导致结构功能异常进而导致机体对疾病的易患性及药物的反应发生改变,所以了解不同人群中β1肾上腺素能受体基因多态性的分布,不仅为今后进一步研究不同人群中某些疾病的发生发展与β1肾上腺素能受体基因多态性间的关系提供实验依据,还可为实现以基因为导向的药物治疗和个体化用药提供可靠依据.本文对224例北方满族人β1肾上腺素能受体(adrenoreceptor,AR)基因Arg389Gly的多态性进行检测.
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单核苷酸多态性研究及其对人类医学的影响
随着人类基因组序列测定的完成,基因组序列变异研究,特别是单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)研究,成为新一轮基因组科学的研究重点,不断发展的高通量基因分型技术更使得人类对复杂性状疾病的理解和研究成为可能.由于SNP具有数量多、分布广、密度大、突变率低等特点,因此在人群多样性、疾病基因定位和药物基因组学的研究中都发挥了重要的作用.在此,本文尝试对目前国际上SNP计划的发展情况、以及在复杂疾病基因定位克隆研究和药物基因组学研究等方面的应用进行简要综述.
关键词: 单核苷酸多态性 复杂疾病基因定位克隆 药物基因组学 -
华南地区汉族华法林药物基因CYP2C9、VKORC1基因多态性研究
目的 探讨华南地区汉族华法林药物基因CYP2C9、VKORC1的基因多态性分布情况.方法 收集2015年5月至2016年5月于广州市妇女儿童医疗中心就诊的华南地区汉族儿童1311例为研究对象,其中男855例、女456例,包括川崎病694例、非川崎病617例.收集外周静脉血进行CYP2C9*3 rs1057910、VKORC1 rs9923231、VKORC1 rs9934438基因PCR扩增和序列分析.分析性别与上述基因的基因型分布的关系;按疾病类型进行分组,分析疾病类型与上述基因的基因型和等位基因分布的关系.结果 纳入本研究华南地区汉族儿童1311例,基因检测显示CYP2C9*3 rs1057910基因中A等位基因频率为0.9607,基因型分布为AA型92.37%、AC型7.40%、CC型0.23%;VKORC1 rs9923231基因中T等位基因频率为0.8951,基因型分布为TT型80.32%、CT型18.38%、CC型1.30%;VKORC1 rs9934438基因中A等位基因频率为0.8970,基因型分布为AA型79.94%、AG型18.00%、GG型1.30%.按性别分组,上述基因的基因型分布组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05).按疾病类型分为川崎病组(n=694)和对照组(n=617),上述基因的基因型及等位基因分布组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 华南地区汉族儿童华法林药物基因CYP2C9*3 rs1057910以野生型为主,而VKORC1 rs9923231和rs9934438以变异型为主.
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药物基因组学和药物基因组计划
药物基因组学(Pharmacogenomics)和药物基因组计划(Pharmacogenomics prcoject,PGP)是在人类基因组(HGP )基础上发展起来的功能基因组内容之一.药物基因组学是研究影响药物吸收,转运、代谢和清除整个过程的个体差异的基因特性.由于基因多态性所致个体对药物的不同反应-药物反应的遗传基础,即有关基因和基因变异与药物效应个体差异之间的关系,并由此开发新药物 .以达到根据个体化的合理用药.所以,基因的多态性是药物基因组学的基础.药物基因组学是一个新型的交叉学科,使药物治疗的模式由诊断定向转为基因定向治疗.
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儿童急性淋巴细胞白血病个体化治疗现状
急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童时期发病率高的恶性肿瘤,是由于造血干细胞增殖分化异常而引起的恶性血液病.目前,儿童ALL的治疗效果明显改善,行之有效的方法主要是个体化治疗.对于标危ALL,降低了化疗强度从而减轻化疗药物的副作用,只有对真正属于高危型的ALL才进一步加强化疗,且应根据其不同的生物学特征采用不同的治疗手段.对于复发型ALL,即使加强化疗或换用新药,其预后仍旧较差,可采取分子靶向治疗或造血干细胞移植.此外,近年来微小残留病检测技术及药物基因组学研究的发展在一定程度上有助于评价化疗药物敏感性并判断预后,也为ALL个体化治疗提供了可靠的客观依据.本文就目前儿童ALL个体化治疗现状进行综述.
关键词: 儿童急性淋巴细胞白血病 个体化治疗 分层化疗 微小残留病 药物基因组学 -
药物基因组学在药学中的应用研究概况
现代药学应用领域相当广泛,涉及感染发作的急症药物治疗,以及糖尿病、慢性心功能不全等慢性病症的药物治疗.临床对于确诊的疾病,医生往往根据患者病症给予药物进行治疗,结果却表现出同一药物对患有相同病症的不同患者有不同的药物疗效和毒副作用.部分患者服用药物后,药物可能没起到任何作用;部分患者获得满意的治疗效果;而还有一些患者服用药物后会出现不舒服的感觉甚至危及生命.近来大量研究表明,遗传多态性是造成不同个体对药物反应性差异的重要因素之一[1-2].药物代谢与转运酶的个体遗传差异导致个体对药物不吸收、无法激活前药活性及对活性药物的代谢缓慢等不同的治疗效果,由此推动了“药物基因组学”迅速发展.
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个体化医学的经济学价值及其发展策略
个体化医学(personalized medicine)是近年来提出的新概念,它强调基于个体情况给予适宜的治疗方案,目前在肿瘤诊断与治疗领域中开展的靶向治疗(targeted therapy)、基因诊断与治疗(gene diagnosis and therapy)都是个体化医学理念在临床实践中的应用。事实上,对于同一种疾病,医生往往按照经验处方用药与治疗。但已有的研究发现,患者对于药物疗效以及毒性反应均存在个体差异,而这些差异很可能决定治疗成败。通过基因检测,可以识别和筛选出易感基因亚组群或对某种治疗可能有良好反应的亚组人群,有针对性地进行预防治疗,达到预防疾病发生、提高疗效、降低毒副作用、延长生存时间、以及提高生活质量等一系列效果。随着科技不断发展进步,人类基因测序变得越来越价廉和便捷,以靶向治疗和药物基因组学(pharmacogenomics)为典型代表的个体化医学具有巨大的发展潜力。本文将重点阐述个体化医学的经济学价值,并探讨个体化医学面临的主要挑战及未来发展,为深化人们对个体化医学的认识提供参考。
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CYP1A2基因C163A多态性与精神分裂症易感性的相关研究
细胞色素 P450在生物体广泛分布,参与多种药物的代谢,在许多疾病的发生、发展中都起到了重要作用。目前国内正在深入开展药物基因组学方面的研究,疾病与药物代谢酶基因多态性之间的关系研究在国际上也是一个热点。精神分裂症是一种由多因子共同作用而发生的复杂疾病,流行病学证据表明,遗传因素是该病发生的重要原因。国际上已经开展了有关于 CYP1A2和精神分裂症关系的研究,而在国内相关报道较少,2005年印度学者报道了 CYP1A2基因C163A 多态性与精神分裂症相关,然而随后的研究结果却未能证实这种相关性,所以关于 CYP1A2基因 C163A 多态性是否为精神分裂症的危险因素尚无定论[1-4]。本文拟通过对中国精神分裂症患者和健康人群 CYP1A2基因多态性分布情况的比较,探讨 CYP1A2基因多态性与精神分裂症病因学的关系。
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国际人类基因组关于药物基因组学的声明:团结互助,公平和管理
编者按国际人类基因组组织(The Human Genome Organisation,HUGO)是从事人类遗传学研究科学家的国际性组织.创立于1989年,其宗旨是促进该领域可持续发展的国际合作.伦理委员会是HUGO 四个委员会之一,该委员会关注进行人类基因组研究和应用人类基因组知识时提出的社会,法律和伦理问题,其使命是促进对这些问题的讨论和理解.该委员会定期发表声明,作为遗传学研究的指导准则.
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新世纪学术发展的主趋势和病理学家的责任
多年议论的生命科学世纪——21世纪已经来临。科学家们不负众望,在20世纪的后一年,献给人类自己一份厚礼,那就是完成了人类基因组计划(human genome project, HGP)的基因组工作框架图。不难期待,两年内全序列图将问世。认识人类自身DNA序列是一项伟大的科学工程。即将迎来的标志着生命科学新世纪的后基因组学时代,科学家们将面临仍然艰巨或更为艰巨的使命。人类基因组包含人类遗传物质的所有基因序列和非基因序列。基因是一个完整的遗传信息功能单位,是一段表现生理功能的序列。在新世纪里,要识别、分离、鉴定和克隆所有基因;要研究基因组结构和功能的关系;在细胞水平上破译基因和细胞生命活动的奥秘;阐明基因和人类健康与疾病发生的关系;人类基因和环境相互作用;基因和药物的设计、制作和应用等。在学科领域将涌现出功能基因组学、医学或疾病基因组学、环境基因组学、药物基因组学等。
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药物基因组学与临床个体化治疗
药物基因组学(pharmacogcnomics)是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学(functional genomics)与分子药理学的一门科学.它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系,即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响,以此为平台开发药物,指导合理用药,提高用药的安全性和有效性,避免不良反应,减少药物治疗的费用和风险[1].
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基于循证医学的非小细胞肺癌生物标志物研究进展
近几年非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的全身治疗有了长足发展.由开始不分组织病理学亚型或分子生物学特点而进行的特异性不高的化疗,逐步发展到了针对肿瘤新生血管和表皮生长因子受体的靶向治疗.在目前的临床工作中,大部分临床医师的NSCLC治疗概念是基于临床分期、病理分型、患者的功能状态、药物不良反应等临床因素的肺癌个体化治疗,是基于循证医学基础上的规范化治疗.但真正意义的个体化治疗是对每一个肺癌患者的"量体裁衣",根据肿瘤生物学特征和药物基因组学改变进行的针对性治疗.目前很多循证医学证据均说明分子标志物不仅能判断预后,而且它们有助于预测药物治疗的效果或耐药情况以及监测治疗的有效性.本文对NSCLC分子检测方面的发展进行综述.
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器官移植受者免疫抑制药物的个体化治疗与药物基因组学研究
器官移植为保证移植器官在受者体内生存,需长期使用免疫抑制剂.免疫抑制药物在体内代谢的个体差异大,其血药浓度高低与肝、肾毒性损害和排斥反应密切相关.药物代谢转运蛋白(MDR)和药物代谢细胞色素P450同工酶(CYP450)的基因多态性可导致其编码的蛋白表达或活性呈现多态性,不同个体间对某种特定药物代谢的差异是不同个体编码基因的遗传多态性相互作用的结果,这种相互作用导致药物代谢分布以及药物靶标作用的较大差异.在常规临床血药浓度监测基础上,通过研究药物疗效中的遗传变异,分析个体遗传基因组成在决定药物疗效和代谢毒性的特征,检测个体药物反应遗传基因型和表型或基因多态性,预测个体对药物的治疗剂量已开始逐步应用于药物治疗的临床研究,这是临床检验工作者将面临的新任务与挑战.
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免疫抑制剂的药物基因组学研究进展
目前,移植已经成为解决许多终末期疾病的重要方法,伴随移植而来的则是长期的免疫抑制剂的使用,因免疫抑制剂具有较窄的治疗指数,常需进行药物浓度监测.药物基因组学是一门研究基因与药物代谢关系的一门学科,为免疫抑制剂在不同个体达到靶浓度治疗方案的设定提供了重要帮助,同时有利于个体化治疗的实现.本文就免疫抑制剂的药物基因组学新研究进展展开综述,以期对临床治疗提供帮助.