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遗传性长QT间期综合征1例分析
对遗传性长QT间期综合征1例分析如下.1病历摘要女,63岁.主因反复短暂性意识丧失10 d入院.既往高血压病史6 a,平时血压未规律控制,糖尿病史2 a,未正规治疗.
关键词： QT延长综合征 遗传性疾病 先天性 病例报告[文献类型] 人类 -
11例胸腔镜下交感神经链切除治疗QT间期延长综合征的护理
总结11例胸腔镜下切除左胸交感神经治疗QT间期延长综合征的护理经验.及时进行评估,了解忘者的疾病特征、诱发因素及术后常见的并发症,采取积极的心理护理、健康教育和出院指导等护理措施.11例患者术前均顺利接受手术治疗,术后恢复顺利.出院后全部随访,患者的晕厥发作频率明显下降,总有效率72.7%.
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二代测序法用于先天性长QT综合征临床基因检测的假阴性分析
目的:探讨二代测序法在先天性长QT综合征(LQTS)临床基因检测中的假阴性问题.方法:选取2个商业医学检验实验室(Lab1和Lab2,HiSeq2000测序平台)、1个商业科研服务实验室(Lab3,Ion Torrnet测序平台)和1个学术机构实验室(Lab 4,HiSeq2000测序平台)产生的共28例样本数据(Lab1:6例;Lab2:8例;Lab3:8例;Lab4:6例),定量分析LQTS的三个主要致病基因KCNQ1、KCNH2和SCN5A外显子区域测序覆盖度以及可能漏检的致病变异数目.结果:采用HiSeq2000测序平台的3个实验室(Lab1、Lab2和Lab4)中,三个致病基因外显子区域覆盖度>10倍的比例均高于98%,覆盖度>30倍的区域介于90%~95%.KCNQ1在两个商业医学检验实验室的14例样本中,低于10倍和30倍覆盖的外显子区域比例平均为3.63%和9.84%;低于10倍覆盖区域集中在第一外显子,平均包含约2%的已知致病或疑似致病变异.KCNH2在两个商业医学检验实验室14个样本中,低于10倍和30倍覆盖的区域分别为2.64%和15.76%,低覆盖区分布在多个外显子中.Lab1的数据中,KCNH2低于30倍覆盖区域高达28.56%,其内包含已知致病或疑似致病变异113个(19.79%).SCN5A的整体覆盖度好,四个实验室的数据都不存在低于10倍覆盖的区域,其中两个商业医学检验实验室也不存在低于30倍覆盖的区域.结论:当前的LQTS基因二代测序检测中,KCNQ1和KCNH2都存在一定程度的低覆盖区,因此普遍存在漏检致病变异的可能,假阴性问题值得高度重视.
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第61例:临床表现间断短暂意识丧失
患者女性,18岁,因"反复发作短暂意识丧失1月余"于2018年6月13日入院. 2018年5月中旬患者无诱因开始出现一过性意识丧失,至今共发作6次,分别如下:第1次(5月15日)上厕所下蹲后突发心悸、黑矇,数秒后出现意识丧失,无目击者,具体伴随症状及持续时间均不详,醒后未见小便失禁、未见摔伤,自觉头晕,伴恶心、呕吐,休息约10 min后好转.第2次(5月21日)晨起发现自己"尿床",同宿舍同学述夜间睡眠中听到患者异常呼吸音——"喘不上气",未见明显肢体抽搐,余伴随症状不详,持续时间不详.晨起仍自觉头晕,休息1 h后好转.第3次(5月28日)坐位时再次突发心悸、黑矇,随后出现意识丧失,身体向后仰倒,目击者诉可见其右上肢抖动、双眼向上凝视,约2 min后自行缓解,醒后自述头晕,休息半小时后好转.第4次(6月1日)宿舍站立行走时再次突发心悸、黑矇,后意识丧失,目击者述其身体向下软倒后头部向前碰击地面,不伴肢体抽搐、双眼凝视、小便失禁等.约1 min后自行转醒,自述有轻度头晕,头部摔伤,休息约数分钟后好转.第5次(6月4日)床边坐位时再次突发心悸、黑矇后意识丧失,无目击者,伴随症状及持续时间不详,醒后无摔伤、无小便失禁,自觉头晕,无乏力、肌肉酸痛等,休息十余分钟好转.
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QTc列线图目测法
正确测算QT数据对心肌疾病的诊断和治疗具有重要指导意义.临床上大多采用Bazett公式校正QT,即:QTc=实测QT/RR1/2,显然计算费时费力.笔者介绍一种列线图目测方法,精确快速,使用方便.
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三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病心脏毒性的研究
目的研究治疗量的三氧化二砷(As2O3)对心脏的毒性.方法通过对28例急性早幼粒细胞白血病(APL)患者临床症状、基础心率、心电图的动态观察和As2O3作用于豚鼠单个心肌细胞后,动作电位、L-型钙电流(ICa-L)、外向整流钾电流(Ik)的即刻变化,分析静脉滴入As2O3引起心脏毒性的可能机制.结果 28例APL患者中,有71.4%的患者产生不同程度的心脏毒性反应,表现为心率加快和心电图上QT间期(QTc)延长.膜片钳显示As2O3 1 μmol/L使豚鼠心肌细胞90%动作电位时程从(563.0±55.8) ms延长至(737.7±131.7) ms(P<0.05).使ICa-L和 Ik增加.结论 As2O3可使部分APL患者出现心动过速和QTc延长,并随治疗时间的延长逐渐恢复.As2O3延长豚鼠心室肌细胞的动作电位时程, 影响ICa-L和Ik可能是导致QTc延长的原因.
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长QT综合征患者运动试验特征及左心交感神经切除术的影响
目的总结长QT综合征(LQTS)患者运动试验特征,寻找LQTS鉴别诊断的新方法,探讨左心交感神经切除术(LCSD)降低LQTS患者心脏事件发生率的机制.方法观察12例LQTS患者在运动试验过程中模拟交感神经活性增高的情况,总结其变化特征,比较LCSD手术前后这些特征的改变情况.结果有7/12(58%)患者在运动末和(或)恢复早期有顿挫T波的形态变化,手术使其中的4例变化消失.运动过程中LQTS患者表现为运动中的QTc有所缩短,但在恢复期显著延长.手术使恢复早期QT间期骤然升降的程度明显减小.代表QT间期对心率适应性反应的参数,QT对RR间期的斜率,运动后与运动前相比,变得明显陡峭,从运动前的0.61±0.06到运动后的0.71±0.07,P＜0.0001.手术使运动前的斜率变得显著平缓,(术前0.61±0.06,术后0.55±0.07,P=0.013);同时使运动后的斜率也变得显著平缓(术前0.71±0.07,术后0.66±0.06,P=0.018).结论运动试验可用来帮助鉴别诊断QT间期处于临界值的个体.LCSD手术可使LQTS患者运动前后的QT/RR间期斜率都变平缓,从而降低运动引起的QT间期过度延长,可能是其有效治疗LQTS的机制之一.
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KCNQ1单一杂合突变导致Jervell-Lange-Nielsen综合征
目的 Jervell-Lange-Nielsen综合征(JLNS)是一种罕见的遗传性心脏、听觉异常综合征.表现为感觉神经性耳聋、QT间期延长、异常T波和室性心动过速,大多为常染色体隐性遗传.报道对一个JLNS家系KCNQ1基因扫描及发现其突变形式.方法该家系成员共13例,经仔细询问病史、体格检查、做同步12导联心电图、超声心动图,采集静脉血标本,提取基因组DNA.PCR扩增KCNQ1 基因各外显子及相邻内含子部分序列,直接测序分析筛查基因突变点. 结果发现家系中6例KCNQ1发生单一杂合突变,第917个核苷酸G变为T,导致代表甘氨酸残基的第306密码子突变为缬氨酸残基(G306V),家系中正常人和50例正常对照无此突变.结论首次发现KCNQ1单一杂合突变导致JLNS,提示不仅KCNQ1纯合突变和复合杂合突变能够导致JLNS,而且KCNQ1单一杂合突变也可以导致JLNS.
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HERG错义突变V630A和N633S引起QT延长综合征的分子机制
目的HERG基因突变可引起遗传性QT延长综合征(longQT syndroms,LQTS).研究探讨HERG通道孔区的错义突变导致LQTS的分子机制.方法采用Megaprimer方法制备HERGV630A、N633S突变体,并亚克隆到pSP64和pcDNA 3.1表达载体.用T7 RNA聚合酶体外合成cRNA,经Ribogreen荧光定量后,将相应的cRNA注入卵母细胞,在18℃培养箱中培养3 d后,用标准双电极电压钳技术测量卵母细胞的表达电流.所有数据均用pCLAMP软件采集,并应用Kaleidagraph3.5和Igor软件进行数据处理.结果当V630A、N633S分别同HERG野生型在卵母细胞共同表达时,这两种突变体均具有明显的负显性抑制效应,其抑制效应达到50%～70%.同野生型HERG通道相比,这两种异源多聚体的失活显著加快,半失活电压负向偏移.结论该研究首次阐明了两个位于HERG通道孔区外口的错义突变V630A、N633S所引起的通道电生理学功能改变,从分子水平证明HERG通道孔区的错义突变与致命性心律失常的关系.
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先天性QT延长综合征亚型JLN综合征的基因突变研究
目的对一先天性QT延长综合征亚型JLN综合征(JLNS)家系进行基因突变检测,以期发现中国人特有的JLNS突变. 方法采用聚合酶链反应及直接测序法对一JLNS家系进行KCNQ1及KCNE1的基因检测. 结果在先证者及其姐姐的KCNQ1基因的第15外显子发现一错义突变:2037(G→A)、G643S,还有另一突变是KCNQ1基因外显子2a的第227位核苷酸C被T代替,其编码的苏氨酸被异亮氨酸所代替.而这两突变分别来自其表型正常的父母亲. 结论 JLNS可由KCNQ1基因上复合的杂合突变所引起.在中国QT延长综合征患者中发现两个JLNS的新的突变.
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长QT综合征的KVLQT1基因L191P突变的电生理特性研究
目的长QT综合征(10ngQTsyndrome,LQTS)是由于编码心脏离子通道的基因突变导致相应的离子通道功能异常而引起的一组综合征.近我们通过单链构象多态性(Single Strand Confor-mation Polymorphism,SSCP)和PCR-DNA直接测序方法分别对国内30余个长QT综合征家系的先证者进行基因筛查,在对KvLQT1跨膜编码区S2-S6的检测时发现细胞质内的S2-S3区内的L191P突变.该研究拟采用分子克隆、转基因、细胞电生理等方法,与野生型KvLQT1(KvLQT1-WT)对照,对L191P基因突变(KvLQT1-L191P)进行表达和功能检测.方法以野生型(WT)KvLQT1的cDNA作为模板应用重组PCR诱变法制备突变,并经过测序验证.野生型和突变型cDNA克隆至pcDNA3.1质粒中,应用脂质体转染方法分别瞬时转染至人胚胎肾细胞(HEK293)中,绿色荧光蛋白质粒作为标记物共转染.转染后24～48小时后,选择孤立的荧光细胞,应用全细胞膜片钳技术记录表达电流.所有数据均采用Pulse软件采集,并应用Origin、SPSS和Prism软件进行数据处理.比较野生型和突变型基因表达电流的幅值和激活特征的差异.结果KvLQT1-WT的大表达电流为(1248±250)pA,电流密度(59.4±11.9)pA/pF,KvLQT1-L191P的表达电流为(432±102)pA,电流密度(20.6±4.9)pMpF,二者相比具有显著差异(P＜0.01).KvLQT1-L191P的大电流较KvLQTl-WT降低幅度达65.4%.与Kv-LQT1-WT相比,KvLQT1-L191P的大尾电流也显著降低[(532±89)pA比(272±42)pA,P＜0.01].激活动力学曲线未发现KvLQT1-WT和KvLQT1-L191P突变型的半激活电压有明显差异[(34.4±10.6)mV比(47.9±18.2)mV,P＞0.05];二者的斜率也无显著差异(27.7±9.6比39.2±10.8,P＞0.05).结论携带572T＞C基因突变的患者KvLQT1亚基191位的氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸后,突变体的电流激活特征与野生型KvLQT1相似,但电流幅值和电流幅值显著小于野生型KvLQT1.即L191P突变引起该基因编码的Iks电流显著降低是引起患者QT间期延长的机制.
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先天性长QT综合征HERG基因A561V突变的功能研究
目的 在收集的一个先天性长QT综合征家系中发现HERG基因A561V突变,探讨HERG基因A561V突变在真核细胞中的功能表达.方法 采用克隆载体快速PCR法及限制性内切酶法将突变体克隆到真核表达载体pcDNA3中,用Superfect转染试剂将野生型及突变型HERG质粒与荧光载体pRK5-GFP共转染至HEK293细胞,用免疫荧光化学法及蛋白免疫印迹法检测蛋白质表达,用全细胞膜片钳法检测HERG通道的电流表达.结果 构建的突变体经DNA直接测序示HERG基因cDNA1682位点碱基C变为T,突变体蛋白质位于细胞膜上及细胞质中,野生型通道蛋白显示135 000和155 000的2条蛋白条带,而杂合型和突变型通道蛋白仅有135 000的1条蛋白条带,野生型通道记录到尾电流而杂合型通道及突变型通道均未检测到电流表达.结论 成功构建并表达了HERG基因A561V突变的功能,中国患者具有与欧美患者相同的HERG基因突变热点.
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高发心脏性猝死的3型长QT综合征一家系报道
目的 采用基因检测和电生理功能分析诊断长QT综合征(LQTS)患者,发现有潜在患病风险的家系成员,以提供临床评估与适当的治疗.方法 采集和分析1例LQTS患儿及所在家系成员的临床资料.同时选择200例具有相同种族背景的健康个体作为正常对照.聚合酶链式反应(PCR)扩增LQTS先证者候选基因KCNQ1、KCNH2和SCN5A外显子及附近上下游序列,直接测序并进行分析.如发现突变,进一步采用全细胞膜片钳技术对该突变进行电生理功能分析,并对其家系成员进行特定突变基因筛查,寻找基因变异及评估其发生心脏性猝死风险.结果 先证者12导联常规心电图初步诊断为LQTS.临床上给予美托洛尔(25 mg、2次/d)治疗,患者服药第3天于午饭时猝死.基因检测发现先证者SCN5A基因上存在一个杂合子错义突变(V411M),在正常对照组该位点未发现基因突变.与野生型相比,V411M突变型钠通道表现为峰值钠电流[(230.8±27.6) pA/pF比(101.2±10.9)pA/pF,n=10,P＜0.01]及晚钠电流[(156.6±13.6) pA/pF比(95.9±7.9) pA/pF,n=12,P＜0.01]增加.测试脉冲电压在-50 mV时,V411M突变型的钠通道激活数目明显多于野生型(85.0％±7.4％比41.5％±2.6％,P＜0.01).V411M突变型稳态激活曲线左移,而稳态失活曲线无明显变化.另外,其他家系成员进行SCN5A基因检测发现,先证者母亲、外祖母为无症状突变携带者,给予适当临床评估及长期随访.先证者的同卵双生姐姐及姨妈死于婴儿猝死综合征.结论 首次在国人LQTS患者SCN5A基因上报道一个杂合子错义突变(V411M).V411 M突变导致钠离子通道蛋白的“功能增强”效应,构成3型LQTS的发病基础.基因检测和电生理功能分析有助于明确LQTS患者及其家系成员的疾病诊断,并提供重要临床评估与治疗,预防心脏性猝死的发生.
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QT间期延长犬模型长间歇依赖性尖端扭转型室性心动过速机制的跨壁光学标测研究
目的在QT间期延长(LQT)的条件下,探讨长间歇依赖性尖端扭转型室性心动过速(TdP)的电生理机制.方法同步光学标测犬左心室楔形心肌块跨壁动作电位.正常对照(n=6块),应用d-索他洛尔模拟LQT 2(n=6块),应用海银花(ATX-Ⅱ)模拟LQT 3(n=11块).起搏刺激模拟长短周期现象.结果在LQT的条件下,长间歇明显延长了平均动作电位[对照组:规律刺激S1S1(291±27)ms, 长间歇(307±28)ms, P>0.05; LQT 2组:S1S1 (356±20)ms,长间歇(381±25)ms,P<0.05;LQT 3组:S1S1(609±92)ms, 长间歇(675±98)ms,P<0.05]和复极化的离散[对照组:S1S1(24±6)ms, 长间歇(27±6)ms, P>0.05; LQT 2组:S1S1 (35±9)ms,长间歇(46±11)ms,P<0.05;LQT 3组:S1S1(121±85)ms, 长间歇(171±98)ms,P<0.05],长间歇使M细胞的岛形分布更加明显.在LQT 3组,长间歇之后更容易出现早期后除极、触发活动以及TdP(82%,P<0.05);M细胞岛的边缘是复极化阶差大的部位,该部位也是形成单向传导阻滞和缓慢传导的部位.结论在LQT条件下,M细胞岛是TdP的发生和维持的关键部位.
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QT延长综合征HERG基因新突变位点E505D的功能检测
目的研究中国人QT延长综合征2型(LQT2)HERG基因突变(E505D)导致的功能改变.方法将HERG基因野生型cRNA和突变型(E505D)cRNA分别和同时注射到非洲爪蟾卵母细胞,采用双电极电压钳技术记录非洲爪蟾卵母细胞膜上电流的表达,了解基因突变对电流的影响.结果单独注射突变型cRNA记录到的电流与注射双蒸水记录到的电流差异无显著性.野生型和突变型cRNA共同注射记录到的电流显著低于单独注射野生型cRNA,电流改变呈负电位占优势的方式.结论HERG基因突变使快速激活延迟整流性钾通道电流减小,心室复极时间延长,QTc延长,证实HERG基因突变与LQT2相关.
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云南不明原因猝死高危人群心电图分析
目的 通过总结云南不明原因猝死高发地区人群的心电图特征,发现其规律并为进一步的病因学研究提供线索.方法 自2005年9月至2006年7月间,对云南的不明原因猝死高发区(宁蒗、鹤庆、大姚)的三个自然村年龄为15～45岁的居民进行12导联静息心电图普查,以云南大理地区人群作为对照人群.共普查人群338例,男性175例,女性163例,平均年龄(33.4±11.7)岁.记录所有普查者的一般状况及疾病家族史.单盲法测量心电图各指标.结果 猝死高发区与对照地区人群一样,常见心律失常发生率均低,仅见于个别居民.大姚地区左室高电压发生率(34.6%)显著高于其他地区(P均＜0.01).上述三个猝死高发区人群的QTc较对照地区显著延长[分别为(428.92±25.71)ms、(440.67±28.03)ms、(417.70±24.00)ms与(386.80±27.22)ms,P均＜0.05];U波出现率仅鹤庆地区显著高于对照地区(P＜0.05);QUc上述各地区均显著高于对照地区[分别为(613.67±37.34)ms、(597.19±46.47)ms、(608.59±39.59)ms与(589.33±41.27)ms,P均＜0.01];U波呈宽大、高电压并与T波融合特征性表现;在7例有猝死家族史者中,6例有U波,4例呈猝死高发区特征性改变.结论 云南省不明原因猝死高危人群心电图呈QT间期延长和U波特征性改变,提示可能存在潜在的心肌复极异常内因.
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HERG基因新突变与家族性QT延长综合征
目的对一祖孙四代的QT延长综合征(LQTS)家系进行临床研究及分子遗传学分析,并揭示该家系成员基因型与基因表型之间的关系.方法搜集整理先证者及该家系成员的临床资料,采用PCR-SSCP进行基因突变位点的初步检测,并应用直接测序的方法进行验证.结果该家系26例中达到临床诊断标准者6例,可疑诊断1例.其共同的心电图特征为:QTc≥0.46s,T波宽大双峰,U波明显.基因检测结果表明,7例成员HERG基因的10号外显子均出现一个新的单碱基的转换突变(CGA2587TGA),该无义突变导致快速激活延迟整流性钾通道(IKr),缺失了296个氨基酸.结论该研究发现了LQTS 一个新的致病基因突变位点,并验证了LQTS 2型患者的心电图特点.推测该家系中致病基因携带者心电图U波的出现可能同IKr 蛋白质C末端的缺失有关.
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QT间期延长伴尖端扭转型室性心动过速32例的治疗及随访
目的 通过对QT间期延长伴尖端扭转型室性心动过速(扭转型室速)患者治疗的随访,总结QT间期延长综合征(LQTs)的诊疗经验,评价其预后.方法患者32例,分析其诱发因素、临床表现、心电图特点、随访治疗效果.结果 15例为遗传性,17例为获得性.女性多于男性.部分遗传性患者发病时有诱发因素,获得性患者均有明确诱因.15例遗传性患者均接受β受体阻滞剂及补钾、补镁治疗,5例置入埋藏式心律转复除颤器(ICD),2例置入双腔起搏器;平均随访时间为(39.4±25.1)个月,随访期间4例患者发生扭转型室速、晕厥.17例获得性患者中,8例置入起搏器,1例置入ICD;平均随访时间为(30.9±13.3)个月,随访期间1例扩张型心肌病患者猝死;ICD置入者因扭转型室速发作而行放电1次.结论就诊的患者中,获得性LQTs多于遗传性LQTs,遗传性LQTs患者较获得性预后差,获得性患者中只有对伴有心脏结构改变的患者才考虑选择置入ICD或心脏再同步化复律除颤器治疗.
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获得性QT间期延长伴尖端扭转型室性心动过速52例临床分析
目的 总结获得性QT间期延长伴尖端扭转型室性心动过速(扭转型室速)患者的危险因素、心电图特征、治疗方法,为临床医生正确识别和处理提供帮助.方法以"扭转型室速"及"QT间期延长"检索阜外心血管病医院1990至2010年病历库,统计获得性扭转型室速患者的临床资料.结果总计52例获得性扭转型室速,其中67.3%有基础心脏病,59.6%存在电解质紊乱,36.5%应用利尿剂,28.8%应用延长QT间期的抗心律失常药.治疗前后平均QTc分别为(571±93)ms及(456±50)ms,所有患者均经补钾、补镁治疗,32.7%应用异丙肾上腺素,13.5%接受临时起搏治疗.结论获得性扭转型室速多发生于电解质紊乱及应用延长QT间期药物的患者.高危患者应监测心电图及QTc变化,注意有预警价值的表现,有助于早期识别并正确治疗.
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长QT综合征相关基因新突变R863X-HERG的功能研究
目的 R863X是在国人长QT综合征家系中发现的一个新的HERG基因无义突变,本研究旨在探讨R863X-HERG的功能.方法采用PCR方法制备突变体R863X-HERG,并克隆到真核细胞表达载体中;用CHO细胞表达系统及全细胞膜片钳电生理技术研究突变体的功能.结果实验表明R863-HERG基因单独表达时不能形成有功能的离子通道,而突变体R863X同野生型HERG共表达时,通道的电流密度降低约30%,且HERG WT/R863X通道的电压依赖性失活过程加速.结论突变体R863X亚基自身不能装配成有功能的通道,但可和野生型HERG亚基形成有功能的HERG通道异聚体,改变通道的门控特性.HERG蛋白C末端可能在通道装配中发挥一定的作用.
