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PAF受体拮抗剂对内毒素血症幼年大鼠胃黏膜NO含量及iNOS表达的影响
目的:探讨一氧化氮(NO)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)及PAF受体拮抗剂在内毒素(LPS)腹腔注射诱导的幼年大鼠急性胃黏膜损伤中的作用.方法:Wistar大鼠, 随机分为对照组、LPS组、PAF受体拮抗剂预防组和治疗组. 用内毒素(O55:B5脂多糖)5 mg/kg ip制备幼年大鼠内毒素血症模型. 预防组和治疗组分别于内毒素ip前及ip后0.5 h, 应用血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂BN52021(GinkgolideB)5 mg/kg ip, 同等量生理盐水ip为对照组. 于LPS注射后1.5,3, 6, 24, 48, 72 h处死动物, 大体及光学显微镜下观察胃黏膜损伤情况, 采用硝酸还原酶的化学比色法测定胃黏膜NO含量;免疫组织化学S-P方法测定胃黏膜iNOS蛋白的表达, 半定量RT-PCR法测定胃黏膜iNOS mRNA的表达.结果:LPS组6 h胃黏膜损伤重, 黏膜内有出血, 核碎裂、固缩, 凋亡小体出现;预防组和治疗组改变轻微. LPS组腹腔注射内毒素后6 h胃黏膜NO含量高, 此时LPS组较对照组NO含量明显增高(84.37±5.44 vs 37.37±1.90,P<0.01), 预防组和治疗组(40.07±3.42, 48.63±3.24)较LPS组明显降低( P<0.01);预防组与治疗组较对照组明显增高( P<0.05). 对照组胃黏膜组织未见iNOS蛋白及mRNA的表达;LPS组腹腔注射内毒素后1.5 h胃黏膜组织胞质iNOS蛋白表达, 6 h明显增高, 24 h高, 48 h下降, 72 h仍未恢复正常;预防组和治疗组3 hiNOS蛋白表达, 6 h明显增高, 48 h下降, 72 h同对照组. iNOS mRNA水平的表达变化与iNOS蛋白表达变化趋势相同.结论:PAF受体拮抗剂可下调iNOS mRNA表达水平, 减少iNOS蛋白表达, 使NO含量下降.从而使NO和iNOS对胃黏膜发挥保护作用.
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PAF受体拮抗剂对内毒素血症幼年大鼠胃黏膜PGE2含量及COX-2表达的影响
目的 探讨前列腺素E2(PGE2)、环氧化酶-2(COX-2)、血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂在内毒素(LPS)腹腔注射诱导的幼年大鼠急性胃黏膜损伤中的作用.方法 18日龄Wistar大鼠192只,随机分为对照组、LPS组、PAF受体拮抗剂预防组和治疗组.采用LPS(O55:B5脂多糖)5mg/kg腹腔注射制备幼年大鼠LPS血症模型,预防组和治疗组分别于LPS腹腔注射前后0.5h应用5mg/kg PAF受体拮抗剂BN52021(Ginkgolide B),对照组腹腔注射等量生理盐水.于LPS注射后1.5、3、6、24、48、72h处死动物,每组每时间点8只,肉眼及光学显微镜下观察胃黏膜损伤情况,采用放射免疫法测定胃黏膜PGE2含量,免疫组织化学SP法测定胃黏膜COX-2蛋白的表达,半定量RT-PCR法测定胃黏膜COX-2 mRNA的表达.结果 LPS组腹腔注射LPS后1.5h黏膜上皮细胞水肿,3h组织充血、水肿,6h胃黏膜损伤重,黏膜内有出血,细胞核碎裂、固缩,凋亡小体出现;24h上皮脱落、中性粒细胞浸润,48h黏膜层变薄、腺体减少,72h未见明显异常.预防组和治疗组改变轻微.与对照组比较,LPS组胃黏膜PGE2含量在3h时明显降低(p＜0.05),6h时达低(P＜0.01),预防组胃黏膜PGE2含量在3、6h明显增高(P＜0.05),治疗组PGE2含量在6h时明显增高(P＜0.05).与LPS组比较,预防组、治疗组胃黏膜PGE2含量在6h时均明显增高(P＜0.01).对照组胃黏膜组织未见明显COX-2蛋白及mRNA表达;与对照组比较,LPS组腹腔注射LPS后6h胃黏膜组织胞质即有COX-2蛋白表达,24、48、72h时明显增高(p＜0.01),其mR NA水平亦上调;预防组和治疗组6h COX-2蛋白、mRNA水平明显增高(P＜0.01);预防组和治疗组6h COX-2蛋白、24h COX-2 mRNA与LPS组比较亦明显增高(P＜0.01).结论 PAF受体拮抗剂可上调COX-2 mRNA及蛋白表达,使PGE2含量增加,对胃黏膜有保护作用.
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二硫戊环胍类和脒类化合物的合成及其iNOSPAF双重抑制活性
目的:寻找iNOS/PAF双重抑制剂.方法:以PAF受体拮抗剂2,4-二芳基-1,3-二硫戊环化合物为先导物,在其结构中引入有iNOS抑制活性的胍基和脒基,并测定目标化合物的iNOS抑制活性和PAF受体拮抗活性.结果和结论:合成了二硫戊环胍类化合物(WG1-10)和二硫戊环脒类化合物(WM1-4).初步药理试验表明,化合物WG3、4、7-9具有显著的iNOS抑制活性,其中WG8的活性与正在Ⅲ期临床研究的对照药氨基胍相当,WG3、4、9的活性大于氨基胍.化合物WG1、7、10、WM1、4具有显著的PAF受体拮抗活性.
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二硫戊环衍生物和类似物的合成及其iNOS/PAF双重抑制剂活性
目的:研究双重作用的新型抗炎药物.方法:合成二硫戊环衍生物和类似物,研究这些化合物及选择性的PAF受体拮抗剂L659,989对PAF受体的结合,和对IFN-γ或LPS诱导的NO生成,以及对iNOS mRNA表达的影响.结果:合成了40个新化合物,其中19个在不同程度上抑制NO生成.选择3个活性高的化合物(2,19,20)进行深入研究,发现它们能抑制iNOS mRNA的表达,其抑制NO生成的效力从高到低依次为:19,20,2,L659,989,其拮抗PAF受体的活性从高到低依次为:L659,989,20,2,19.L659,989对NO生成和iNOS mRNA表达无影响.受试物的PAF受体拮抗活性与iNOS抑制活性之间无简单关联.结论:二硫戊环类化合物是iNOS表达的新型调控剂,其中一些具有抑制iNOS的诱导和拮抗PAF受体的双重活性.
