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黑素皮质素受体4和含钾通道四聚化结构域15基因变异与2型糖尿病及其相关性状的关联分析
目的 评价中国汉族人群黑素皮质素受体4(MC4R)基因和含钾通道四聚化结构域15(KCTD15)基因单核苷酸多态性(SNP)位点rs17782313和rs11084753与2型糖尿病、肥胖及其相关性状的关系.方法 研究对象来自北京居住的社区人群和北京大学人民医院门诊患者,2型糖尿病患者1177例(男性504例,女性673例),非糖尿病正常对照1113名(男316名,女797名).从正常对照人群中选择体质指数(BMI) ≥28.0 kg/m2归为肥胖组(210名),BMI为18.5 ～ 23.9 kg/m2者归为体重正常组(389名).采用飞行时间质谱分析法对rs17782313及rs11084753进行基因分型.各组间率的比较采用卡方检验.结果 调整年龄、性别和BMI后,在隐性、显性及相加遗传模式下,MC4R-rs17782313和KCTD-rs11084753与2型糖尿病均无相关性(均P＞0.05).调整性别和年龄后,rs17782313在显性遗传模式下基因型与肥胖的发病相关,OR值为1.43(95％ CI 1.01 ～2.02),P=0.042,而在相加模式和隐性模式下均未发现基因型与肥胖相关.rs11084753在三种遗传模式下与肥胖的发病均无相关性(均P ＞0.05).正常糖耐量人群中,rs17782313和rs11084753三种基因型间年龄、BMI、腰臀比、空腹血糖、口服糖耐量试验2h血糖和空腹胰岛素差异均无统计学意义(均P＞0.05).结论 中国汉族人群中,MC4R基因SNP位点rs17782313和KCTD15基因SNP位点rs11084753与2型糖尿病无相关性,MC4R基因SNP位点rs17782313可能与中国汉族人群肥胖相关.
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lepr和mc4r基因突变斑马鱼的制备及表型分析
肥胖已经成为全球性的公共卫生问题,严重影响人类的身体健康和生活品质.本文运用CRISPR/Cas9技术,构建了肥胖相关基因——瘦素受体(leptin receptor,lepr)和黑素皮质素受体4(melanocortin-4 receptor,mc4r)的斑马鱼突变体,并对其进行形态和功能分析.结果显示,lepr+和mc4r+斑马鱼在胚胎和幼鱼期没有明显异常,但在成年期,lepr-/-和mc4r-斑马鱼相比对照进食增多、体重增加、体脂含量升高,呈现肥胖表型.血糖测定结果显示,饱食喂养条件可以诱导lepr和mc4r-/-成年斑马鱼出现糖耐量受损的现象.进一步地,运用real time RT-PCR对76个能量代谢相关基因在lepr+和mc4r-/-斑马鱼肝脏中转录表达水平进行检测,并与Lepob/ob小鼠肝脏cDNA microarray的数据比较,发现胰岛素/胰岛素样生长因子信号转导通路(insulin/IGF signaling pathway,ISS)相关的基因在lepr-斑马鱼和Lepob/ob小鼠肝脏中表达变化具有较高的正相关性,提示肥胖调控网络在进化中维持了一定的功能保守性.
关键词： 肥胖 斑马鱼 瘦素受体 黑素皮质素受体4 CRISPR/Cas9技术
