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糖皮质激素的非基因组效应及其在支气管哮喘治疗中的作用
经典理论认为糖皮质激素(glucocorticoid,GC)通过调节基因表达发挥其生理药理作用,该过程耗时长,起效慢.然而,越来越多的证据表明GC可在数秒钟或者数分种内完成对神经内分泌、细胞因子释放、能量代谢及机体行为的调节,该效应被称为GC的快速非基因组效应.深入阐明GC非基因组作用机制将有助于指导GC的临床合理用药并减少其不良反应.以下就GC的非基因组效应机制及其在哮喘治疗中的作用展开综述.
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雌二醇对子宫内膜癌细胞c-fos、c-Jun表达和细胞凋亡及增殖的影响
目的 研究子宫内膜癌细胞雌激素通过膜受体的非基因组效应对AP-1、Bc1-2和细胞增殖的影响.方法 17β雌二醇偶联牛血清白蛋白(E2 - BSA)作用于子宫内膜癌Ishikawa细胞系,并采用RT- PCR和荧光实时定量PCR检测AP-1家族成员c- fos和c- Jun mRNA表达水平；Western - blot检测抑凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax表达；流式细胞仪检测细胞周期.结果 E2 - BSA作用60 min时,c- fos mRNA表达上调；E2 - BSA作用5min和15 min时,c- Jun mRNA表达上调；E2作用8h后Bcl-2表达增高,而E2 - BSA作用后Bcl-2和Bax表达无变化.E2和E2 - BSA不改变细胞的增殖周期.结论 雌激素通过细胞膜相应受体发挥非基因组效应,可以影响c-fos和c- Jun的表达,但对细胞凋亡相关蛋白和细胞增殖周期无显著影响.说明雌激素非基因组效应能够影响基因组转录效应,但不足以改变细胞增殖周期.
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糖皮质激素的药理作用机制研究进展
糖皮质激素作为抗炎药物和免疫抑制剂在临床应用已有较长历史,但在药理作用机制方面尚有未解的问题.本文综述了近年来糖皮质激素的药理作用机制研究进展,主要包括糖皮质激素对树突状细胞分化成熟、表型和功能的影响,糖皮质激素对机体的双向调节作用,以及糖皮质激素的非基因组效应.
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双酚A对生殖系统的影响及其作用机制
双酚A(Bisphenol A,BPA)是酚类环境雌激素中的一种,人群暴露剂量的BPA会对机体产生一定的影响,主要包括生殖系统、胚胎发育、中枢神经系统、肿瘤的发生等.而对生殖系统的研究尤为广泛,BPA可引起雄性哺乳动物性腺发育不良、精子数量减少等,引起雌性哺乳动物阴道、子宫、卵巢等形态及功能上的改变.BPA对生殖系统影响的机制多样化,可能通过以下几个途径发挥作用:雌激素核受体及膜受体、雌激素相关受体、下丘脑-垂体-性腺轴等.综述双酚A对生殖系统的影响及其可能的作用机制.
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丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路与子宫内膜癌
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路目前已鉴定出4条[细胞外信号调节激酶(ERK)1/2、P38丝裂原活化蛋白激酶(P38)、c.Jun氨基未端激酶(JNK)和ERK5],其中ERK1/2通路可被多种刺激活化,通过调控细胞周期,抑制细胞凋亡,促进细胞增殖、迁移和侵袭等而与肿瘤的发生发展密切相关.许多子宫内膜痛相关因素通过MAPK/ERK通路起作用.雌激素可以通过非基冈组转录效应迅速激活MAPK通路促进子宫内膜的的发生发展.综述MAPK/ERK信号通路的研究进展,重点论述MAPK/ERK信号通路与子宫内膜癌的关系及分子机制,以及MAPK/ERK通路抑制剂在肿瘤防治方面的临床应用前景.
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布地奈德对沙丁胺醇抑制平滑肌内游离钙浓度升高快速影响
目的 观察布地奈德(Budesonide,BUD)对沙丁胺醇(Albuterol,ALB)抑制气道平滑肌细胞内游离钙(Ca2+[i])浓度升高的快速影响作用.方法 取原代培养豚鼠气道平滑肌细胞,通过共聚焦显微镜下荧光强度检测,比较不同浓度BUD(1×10-6mol/L、1×10-7moL/L、1×10-8mol/L)与ALB联合作用10 min ALB抑制胞内Ca2+[i]释放和胞外Ca2内流作用的快速影响,同时应用米非司酮(Mifepristone,RU486)及放线菌酮(Cycloheximide,CHX)作为阻断剂进行实验,排除上述反应中的基因组效应.结果 组胺引起胞内Ca2+[i]释放实验中,阳性对照组、ALB对照组、1×10-6mol/L、1×10-7moL/L及1×10-8mol/L BUD联合ALB组荧光强度峰值分别为89.6±27.1、63.6 ±23.4、44.3 ±18.0、51.9±22.8及59.2±22.8;外源性Ca2+内流实验中,阳性对照组、ALB对照组、1 × 10-6mol/L、1×10-7mol/L及1×10-8mol/L BUD联合ALB组荧光强度峰值分别为77.3±23.1、56.4±18.7、40.1±14.9、47.0 ±20.8和53.7 ±23.5.此两组实验中,1×10-6mol/L和1×10-7mol/L BUD联合ALB组Ca2+ [i]荧光强度峰值与ALB对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05).而在胞内Ca2+[i]释放及外源性Ca2内流实验条件下,RU486组及CHX组Ca2+[i]荧光强度峰值与1×10-6mol/L BUD联合ALB组比较差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 哮喘急性发作时,联合应用BUD能够增强ALB减轻细胞收缩强度的作用,快速改善气道痉挛症状,且此作用不能被糖皮质激素受体拮抗剂和蛋白合成抑制剂所阻断.
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糖皮质激素的非基因组效应及其在支气管哮喘治疗中的作用
经典理论认为糖皮质激素(glucocorticoid,GC)通过调节基因表达发挥其生理药理作用,该过程耗时长,起效慢.然而,越来越多的证据表明GC可在数秒钟或者数分种内完成对神经内分泌、细胞因子释放、能量代谢及机体行为的调节,该效应被称为GC的快速非基因组效应.深入阐明GC非基因组作用机制将有助于指导GC的临床合理用药并减少其不良反应.以下就GC的非基因组效应机制及其在哮喘治疗中的作用展开综述.
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GPR30介导雌激素非基因组效应的研究进展
雌激素除了经细胞内雌激素受体介导产生经典的基因组效应外,还可通过作用于细胞膜雌激素受体或G蛋白藕联受体30(GPR30),快速(数分钟内)诱导细胞内第二信使钙离子浓度增高和细胞外信号调节激酶的激活等快速效应,该作用称之为雌激素的“非基因组效应”,或称膜启动的雌激素应答.
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心血管系统的雌激素受体
雌激素对心血管系统的保护作用除了对血脂代谢的改善以外，主要来自于雌激素对心血管系统的直接作用。雌激素对靶细胞的特异性作用主要通过基因组效应和非基因组效应完成。具有功能活性的雌激素受体广泛存在于心血管系统。
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雌激素膜受体非基因组效应的研究进展
雌激素受体分布于哺乳动物的许多组织中,介导了大部分已知的雌激素效应.细胞膜存在雌激素受体的非基因组效应.膜受体非基因组效应参与骨骼、神经和血管及凋亡等调节作用.笔者就雌激素膜受体介导的非基因组效应进行综述.
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脑内雌激素快速非基因组效应的研究进展
脑内雌激素对于调节内环境稳态,突触可塑性/ 认知和神经保护有着多重作用,这些作用除了由经典基因组机制调控外,还有部分由非基因组机制调控,雌激素的这种快速非基因组机制可能具有非常重要的生理学意义.本文将重点介绍近年来脑内雌激素快速非基因组效应的研究进展.
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雌激素受体介导的快速信号通路的研究进展
除了经典的基因组效应以外,雌激素还可以通过细胞内信号转导途径在几分钟甚至是几秒钟内产生快速生物学效应,被称为雌激素的非基因组效应.这种雌激素的非基因组效应与基因组效应一样,也存在着组织、细胞的特异性.本文将对雌激素膜受体存在的依据、以膜ER为核心的多分子复合物的特性及其介导的信号通路以及雌激素快速生物学效应的组织/细胞特异性作一综述.
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17β-雌二醇抑制雄性大鼠颈动脉窦压力感受器反射
采用隔离灌流麻醉雄性大鼠颈动脉窦技术, 观察了17β-雌二醇(E2)对颈动脉窦压力感受器反射的影响.结果如下: (1)以E2 (10 μmol/L)隔离灌流颈动脉窦区时, 压力感受器机能曲线向右上方移位, 曲线大斜率(peak slope, PS)由0.49±0.03降至0.25±0.01 (P<0.01), 反射性血压下降幅度(reflex decrease, RD)由7.37±0.42 kPa 降至3.49±0.20 kPa (P<0.001), 阈压(threshold pressure, TP)和饱和压(saturation pressure, SP)分别由9.52±0.68 kPa和24.53±0.48 kPa增至13.3±0.11 kPa (P<0.001)和27.52±0.20 kPa (P<0.01), 其中PS、 RD、 TP和SP呈明显的剂量依赖性; (2)用雌激素受体阻断剂tamoxifen (1、 5、 10、 30 μmol/L)预处理后, 不能阻断E2对压力感受器反射的抑制作用; (3)预先灌流NO合酶阻断剂(L-NAME, 100 μmol/L), 可完全消除E2 (10 μmol/L) 对压力感受器反射的抑制效应.以上结果表明, 17β-雌二醇可通过非基因组机制抑制大鼠颈动脉窦压力感受器反射, 其效应系E2引起血管内皮细胞释放NO所致.
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雌激素非基因组效应及其对雌性生殖功能影响的研究进展
雌激素属于类固醇激素,其对靶细胞的作用除了由胞内受体介导的基因组效应外,还可通过作用于细胞膜上的受体,快速激活膜上和胞内相关信号分子,通过多种跨膜信号转导的方式,产生非基因组效应.与雌激素非基因组效应相关的信号途径主要有PLC-Ca2+,ERK/MAPK,cAMP-PKA,PI3K-AKT-NOS等,进而引起后续生物学效应.雌激素通过非基因组机制对全身各器官系统,如生殖系统、神经系统、心血管系统和骨组织等的生理及病理过程都具有广泛而重要的调节作用.本文主要对雌激素非基因组效应的作用特点,主要信号途径和生理意义,以及其对雌性生殖系统功能的影响进行综述.
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新型雌激素受体GPR30与雌激素非基因组效应的研究进展
雌激素不仅在生殖系统,而且在多个系统中发挥着广泛且重要的作用.近来许多研究证实,除了传统的介导基因组信号通路的雌激素受体(ER)-ERα和ERB外,还存在着新型的调节非基因组信号的ER-G蛋白偶联受体30 (GPR30),它能够参与多种细胞的众多生理病理过程.尽管它们有时存在交叉作用,但GPR30的功能与经典受体明显不同,它在雌激素相关疾病发病机制中的作用逐渐成为国内外学者研究的热点.
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雌激素对豚鼠心室肌细胞的非基因组效应研究
目的研究雌激素对豚鼠心室肌细胞的非基因组作用.方法方法采用全细胞膜片钳技术.结果17β-雌二醇1 μmol/L和3 μmol/L在1～2 min内快速抑制INa峰值,抑制率分别13.25%±4.71%,32.46%±4.82%.1 μmol/L 17β-雌二醇亦可影响INa的电流-电压(I-V)曲线,使INa电流密度值在-30mV～+30 mV膜电位下显著降低.在-20 mV处,INa电流密度值由-120.48±7.05 pA/pF降至-101.91±11.00pA/pF(P＜0.01).在+30 mV处,INa电流密度值由-39.55±10.50pA/pF降至-29.88±6.21pA/pF(P＜0.05).17β-雌二醇的抑制效应被DNA转录抑制剂-放线菌素D所阻断.且抑制效应与豚鼠的性别无关.结论雌激素通过推测的非基因组效应快速抑制豚鼠心室肌细胞钠电流(INa),且该效应不被放线菌素D所阻断.
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胞膜雌激素受体信号通路与乳腺癌的关系
雌激素通过分布于细胞膜的雌激素结合蛋白,激活细胞内信号级联放大反应,从而改变胞内蛋白功能和调控基因表达,此为雌激素非基因组作用模式或称膜启动的雌激素应答.雌激素基因组与非基因组作用的交叉对话在调控转录中有重要意义.在人类乳腺癌的发生、发展和转化过程中,除由雌激素诱导的核内事件外,膜启动的雌激素应答同样影响细胞的增殖与凋亡机制.
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ROCK1在地塞米松抑制中性粒细胞释放和单核细胞黏附中的作用
目的 探讨ROCK1在地塞米松(dexamethasone,Dex)抑制中性粒细胞释放和单核细胞黏附中的作用.方法 检测地塞米松和法舒地尔( Fasudil,Fas)抑制佛波脂(PMA)诱导的中性粒细胞释放超氧化物阴离子(O2-)和髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)以及U937单核细胞黏附的程度,并检测ROCK1和RhoA的表达和活性改变.此外观察糖皮质激素受体拮抗剂——米非司酮(mifepristone,M)和蛋白质合成抑制剂——放线菌酮(cycloheximide,C)对地塞米松这些作用的影响.实验分组:对照组、PMA组、PMA+Dex组、PMA+ Dex+M组、PMA+ Dex+C组和PMA+ Fas组.结果 地塞米松可以显著抑制中性粒细胞释放O2-和MPO[(1.25 ±0.10) vs (1.95 ±0.10)；(1.07±0.06) vs (1.75±0.08),P＜0.05],而法舒地尔对其无明显抑制作用(P＞0.05).地塞米松和法舒地尔均可抑制U937细胞黏附[(0.09±0.01) vs (0.08±0.01) vs (0.28 ±0.06),P＜0.05].米非司酮和放线菌酮并不能影响地塞米松的这些作用(P＞0.05).结论 地塞米松以非ROCK1依赖方式抑制中性粒细胞释放；以ROCK1依赖方式通过非基因组效应抑制U937单核细胞的黏附.
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17β-雌二醇对人精子功能非基因组调节效应的机制研究
升高(P<0.05).用Western blot 方法检测到精子经10-6 mol/L E2-BSA处理后,PLC和蛋白激酶C(PKC)均被激活,并且传统雌激素胞浆受体阻断剂tamoxifen不能抑制PLC的激活.结论 17β-雌二醇可能通过腺苷酸环化酶、PLC或酪氨酸蛋白激酶信号转导途径实现对人精子功能调节的非基因组效应.
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酵母双杂交诱饵蛋白RGS4融合表达质粒的构建及鉴定
目的 研究糖皮质激素受体各个结构域与G蛋白信号转导负调节因子4(RGS4)之间是否存在相互作用,构建酵母双杂交系统诱饵蛋白融合质粒.方法 采用RT-PCR方法扩增RGS4片断全长,酶切回收,将其连接至酵母双杂交系统诱饵蛋白质粒载体pGBKT7,构建重组质粒pGBKT7-RGS4,并经酶切和测序等方法鉴定后,使用Y187酵母菌检测重组质粒的自激活现象及毒性.然后,提取酵母总蛋白,采用Western blot方法检测重组质粒在Y187内的表达情况,以鉴定其作为诱饵蛋白的可行性.结果 RT-PCR扩增的RGS4基因片断电泳后,大小正确,重组质粒,pGBKT7-RGS4测序结果与GenBank中RGS4基因序列比对完全正确.重组质粒pGBKT7-RGS4双酶切鉴定、体外转录翻译实验,Western blot等方法均证实重组质粒中的RGS4基因能够正确合成RGS4蛋白.转化酵母后排除重组质粒的自激活作用.结论 构建重组质粒pGBKT7-RGS4,能够在Y187内正确表达,可作为酵母双杂交系统诱饵蛋白使用.
