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比较基因组杂交芯片技术对肝癌组织中骨桥蛋白不同表达肿瘤细胞基因组的研究
目的 探讨肝癌组织中骨桥蛋白(osteopontin,OPN)不同表达肿瘤细胞基因组的差异及其表达与临床病理特征的关系.方法 免疫组化染色分析71例肝细胞肝癌(hepatocellular carci-noma,HCC)的OPN表达,激光捕获显微切割和比较基因组杂交芯片分析肝癌中不同OPN表达肿瘤细胞基因组的改变.结果 71例HCC中,OPN阳性表达29例(42.9%),表现为不均匀分布,阳性表达多位于癌巢周边、特别近肿瘤血管处,亦可见小癌结节呈广泛颗粒状表达,另有14例(19.7%)癌巢外的肝硬化组织呈OPN阳性染色;OPN过表达与肿瘤分化、脉管侵犯、肝内转移有关;OPN阳性与OPN阴性肿瘤细胞基因组相比有4q13.1-q13.3、4q21.23-22.1、13q32.1-q32.3等拷贝数增加,其中阳性细胞中肿瘤相关基因如SMR3B、MUC7、EPHA5、SPP1(OPN)、CLDN10等拷贝数明显增加.结论 OPN提高肝癌细胞侵袭性而促进转移,可能与肿瘤细胞增殖、肝硬化的恶性转化有关.OPN阳性、阴性表达的肿瘤细胞之间存在肿瘤异质性.
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运用多重连接探针扩增和微阵列-比较基因杂交芯片技术诊断父源性Wolf-Hirschhorn 综合征一家系
目的 对怀疑为Wolf-Hirschhorn综合征患儿的1个家系进行细胞遗传学和分子遗传学诊断.方法 对该家系6人全部进行外周血淋巴细胞培养、G显带分析染色体核型,先证者及其父亲、哥哥行多重连接探针扩增( MLPA)检测进一步确定核型,先证者同时进行微阵列-比较基因组杂交(array-CGH)检测获得其染色体结构改变的精确定位.结果 先证者具有特殊面容、生长落后、肌张力低下等Wolf-Hirschhorn综合征的表型特点,外周血染色体核型46,XY,der(4) t(4；8)(p16.2；p23.1) pat,MLPA结果为4pter缺失8pter重复,array-CGH结果显示在4p16.3-p16.2区域缺失了3.781 Mb,在8p23.3-p23.1区域重复了6.760 Mb;先证者哥哥有智力低下、骨骼异常,外周血染色体核型46,XY,der(8)t(4;8) (p16.2；p23.1)pat,MLPA结果为4pter重复8pter缺失；家系中其他成员表型正常,先证者父亲外周血染色体核型46,XY,t(4；8)(p16.2；p23.1) pat,MLPA结果未见异常；先证者爷爷外周血染色体核型46,XY,t(4;8) (p16.2；p23.1)；家系中母亲和奶奶染色体核型均未见异常.结论 先证者为Wolf-Hirschhorn综合征,同时存在8号染色体短臂的部分三体征,先证者哥哥为4号染色体短臂的部分三体征和8号染色体短臂部分单体征,两者的染色体异常均来源于平衡易位t(4；8)携带者父亲.
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美国医学遗传学会对基因芯片拷贝数变异结果解读指南
全基因组芯片已被推荐作为分析智力障碍、孤独症、多发性出生缺陷病因的首要筛查手段，通过芯片检查发现了人类基因组中大量的拷贝数变异（copy number variation，CNV），这些变异中既有正常个体的多态性，也有新发的致病性变异。为帮助临床实验室对芯片结果的解读保持一致性，美国医学遗传学会制定了此有关CNV的解读指南。该指南主要应用于产后的分子遗传诊断中。
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四例13q33-q34缺失患者的临床表型与遗传学分析
目的 探讨13q33-q34微缺失患儿基因组微缺失与临床表型的关系.方法 应用常规G显带技术分析4例患儿外周血染色体,应用比较基因组杂交芯片和单核苷酸多态性芯片检测患儿的微小基因组拷贝数改变.结果 常规染色体核型分析显示例1核型为46,XY,9qh+,13qs;例2核型为46,XX,der (13);例3核型为46,XX,r(13) (p11.2q32)[43]/45,XX,-13[4]/46,XX,r(13;13)[2]/47,XX,2r(13;13)[1];例4未进行染色体检查.芯片分析结果显示4例患儿在染色体13q33-q34区域存在不同程度的微缺失,且均表现出13q33-q34缺失的智力低下、面部特殊、小头畸形、肌张力低下、较低的出生体重或生殖器异常等常见特征.结论 患儿表型的严重程度与13q33-q34缺失片段大小缺乏直接的关联,低比例的患者具有先天性心脏病,表明心脏疾病具有复杂的发病机制.13q33-q34区域内的EFNB2、LIG4和SOX1基因可能是智力落后的候选基因,LIG4还可能是小头畸形的候选基因.
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一例发育落后合并多发先天畸形患儿9q和22q亚端粒不平衡重组
目的 鉴定1例发育落后合并多发先天异常患儿的遗传学病因.方法 应用常规G显带技术分析患儿及其父母外周血染色体,然后应用比较基因组杂交芯片技术(array comparative genomic hybridization,array CGH)进一步检测患儿微小染色体改变.荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)验证芯片检测结果.结果 常规染色体检查结果显示患儿及其父母未发现明显染色体异常.Array CGH分析发现患儿9q34.3区域2.8Mb片段缺失,22q13.2q13.33区域8.1 Mb片段重复.FISH结果显示患儿异常9号染色体长臂末端为22号长臂末端;母亲22号与9号染色体末端发生相互易位.父亲9号染色体和22号染色体信号正常.FISH结果表明患儿存在由t(9;22)形成的der(9)衍生染色体,导致9q末端单体及22q末端三体,该异常源自t(9;22)平衡易位母亲生殖细胞形成中出现的染色体异常.患儿临床表现包括发育落后,面容特殊及多发畸形.母亲再次妊娠,FISH结果显示胎儿脐血9号染色体和22号染色体信号正常,出生后随访发育正常.结论 本例患儿异常表型由9q末端单体及22q末端三体导致.染色体末端同时存在缺失和重复往往提示亚端粒区域重组,array-CGH结合荧光原位杂交技术可以帮助发现和确认亚端粒重组,并为诊断明确的家庭提供再发风险评估和产前诊断.
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两例分别由父源性平衡易位和母源性插入易位导致8p部分三体智力低下患儿的临床表型和遗传学分析
目的 明确两例智力低下患儿8号染色体短臂异常性质和来源,分析其染色体改变与表型的相关性.方法 首先应用常规G显带分析2例患儿及父母外周血染色体改变,然后应用比较基因组杂交芯片(array comparative genomic hybridization,array CGH)对其中1例常规核型分析的结果进行精确定位.结果 例1母亲的染色体改变为8p和3q的平衡插入易位,该患儿继承了母亲的1条衍生3号染色体,核型为46,XX,der(3) inv ins (3;8)(q25.3;p23.1p11.2)mat,导致8p部分三体.Array CGH分析显示重复区域为8p11.21-8p22,片段大小为26.9 Mb,该患儿主要表现为智力低下,未见其他8p三体的典型临床特征.例2父亲的核型为8p和11q的平衡易位,该患儿继承了父亲的1条衍生11号染色体,核型为46,XX,der(11)t(8;11)(p11.2;q25)pat,临床表现为智力低下,特殊面容,同时伴有先天性心脏病和骨骼异常,与典型8p三体表型相似,但面容特征不典型.结论 8p部分三体是2例患儿异常表型的主要原因,但与典型的8p三体相比,表型存在异质性;父母染色体分析可以帮助明确易位的性质从而有利于再发风险评估;与传统的细胞遗传学分析方法相比,arrayCGH在染色体异常分析中具有更高的分辨率和准确性.
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一例2p15-p16.1微缺失综合征导致多发畸形的临床表型和遗传学分析
目的 明确1例智力低下伴多发畸形患儿染色体拷贝数变异的性质及来源,分析其染色体变异与表型的相关性.方法 常规G显带分析患儿及父母外周血染色体核型,然后应用比较基因组杂交芯片(array comparative genomic hybridization,aCGH)技术对患儿及其父母全基因组拷贝数目进行检测,并进一步应用微卫星基因座(short tandem repeat,STR)对aCGH结果进行验证同时判断缺失区域的父母来源.结果 患儿临床表现为智力低下、小头畸形、语言发育迟缓、面部发育异常等.患儿常规染色体核型为46,XY,父母核型正常.aCGH结果显示患儿2p15 p16.1区域存在1.28 Mb的缺失,父母未检测到该区域缺失,微卫星基因座检测证实患儿缺失了母方来源片段.结论 该患儿2p15-p16.1区域缺失是新发突变,可能为其发病原因;该缺失综合征的缺失区域和临床表型具有个体差异,chr2:60.5-61.5 Mb区域可能是该综合征的关键区域.
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一例疑诊具有Angelman综合征分娩史孕妇的产前诊断
目的 通过对1例临床疑似Angelman综合征(Angelman syndrom,AS)患儿的确诊,实现对患者家系的诊断以及产前诊断.方法 应用比较基因组杂交芯片(array comparative genome hybridization,array-CGH)和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)等技术对患者及家系进行检测.结果 患儿染色体核型分析未发现异常,基因芯片分析结果显示15q11.1-11.2区段丢失,荧光原位杂交证实患者在15q11.2处存在杂合性缺失;患者父母双方核型分析以及基因芯片分析均未发现异常,患儿母亲再次怀孕进行羊水穿刺,染色体核型分析未发现异常,羊水基因芯片分析结果显示8p23.1p22区段存在杂合丢失,未发现其它染色体区域的明显异常,孕妇超声系统检查未提示异常,产前检查未发现异常表型,建议继续妊娠,足月分娩一正常儿.结论 结合临床症状、基因芯片和FISH等方法可确诊AS患者,为临床提供准确的遗传咨询和产前诊断.
关键词： Angelman综合征 比较基因组杂交芯片 产前诊断 -
5号染色体拷贝数变异致多发畸形的临床表型和遗传学分析
目的 明确1例多发畸形患儿染色体拷贝数变异的性质及来源,分析其染色体变异与表型的相关性.方法 首先应用常规G显带分析该例患儿及父母外周血染色体核型,然后应用比较基因组杂交芯片(array comparative genomic hybridization,array CGH)技术对该例常规核型分析的结果进行精确定位.结果 该患几常规核型分析为46,XY.array CGH结果为del(5) (p15.2p15.33)区段存在14.21 Mb缺失；dup(5) (q35.3)区段存在3.67 Mb重复.临床表现为智力低下、特殊面容、同时伴有小头畸形、先天性心脏病及脚趾畸形等.患儿父母亲染色体核型正常.结论 5号染色体拷贝数变异可导致患儿出现多发畸形；与传统的细胞遗传学分析方法相比,array CGH在染色体异常分析中具有更高的分辨率和准确性.
