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先天性椎体畸形与基因组拷贝数变异的研究进展
先天性椎体畸形(CVM)指胚胎发育过程中体节发育异常导致的脊柱椎体结构异常,由胚胎发育时期体节形成相关基因的变异或调控异常导致.2010年,ICVAS提出新的CVM分型流程,利于其遗传学病因的探究.基因组拷贝数变异(CNV)是一种重要DNA变异类型,对于人类的进化、表型多样性及疾病均具有重要意义.近年来,CNV在椎体畸形的遗传学病因研究中取得一系列重要成果,16p11.2、10q24.31、17p11.2、20p11、22q11.2等区域的CNV可能与CVM密切相关,提示基因剂量对于椎体发育的重要性.
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儿童ETV6/RUNX1阳性急性淋巴细胞性白血病基因拷贝数变异的临床研究
目的 探讨ETV6/RUNX1阳性急性淋巴细胞性白血病(ALL)患儿基因拷贝数变异与临床特征及预后的相关性.方法 回顾性分析2006年1月至2012年11月于中国医学科学院血液病医院就诊的141例ETV6/RUNX1阳性ALL患儿临床资料,并进行随访.应用多重连接探针扩增(MLPA)技术检测多个基因拷贝数变异的情况,探讨不同基因拷贝数变异的患儿的生存率.结果 141例ETV6/RUNX1阳性的ALL患儿,其中男78例(55.3％)、女63例(44.7％),中位年龄4(1 ～13)岁,5年无复发生存率(RFS)为(85±4)％,无病生存率(DFS)为(84±4)％,5年总生存率(OS)为(85±4)％.95例患儿进行了MLPA检测,73例(76.8％)患儿检测到基因拷贝数的改变.拷贝数变异率超过10％的基因为EBF1(15.8％)、CDKN2A/2B(18.9％)、PAX5 (21.1％)、ETV6(54.8％)、BTG1(10.5％).95例患儿中,9例出现EBF1基因的缺失,80例EBF1基因正常,6例EBF1基因扩增,各组患儿5年无复发生存率(RFS)差异有统计学意义(x2=9.809,P=0.007);13例出现PAX5基因的缺失,75例PAX5基因正常,7例PAX5基因扩增,各组患儿5年无复发生存率(RFS)差异有统计学意义(x2 =7.622,P =0.022);39例出现ETV6基因的缺失,43例ETV6基因正常,13例ETV6基因扩增,各组患儿5年无复发生存率(RFS)差异有统计学意义(x2 =11.045,P=0.004).结论 基因拷贝数改变与ETV6/RUNX1阳性ALL的临床特征和预后有一定的相关性.EBF1扩增、PAX5扩增、ETV6扩增的患儿易发生复发.
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联合应用微阵列和目标基因捕获测序技术对不明原因智力障碍或发育迟缓患儿的诊断价值
目的 探讨单核苷酸多态性(SNP)微阵列和目标基因捕获测序技术在智力障碍或发育迟缓临床分子遗传学诊断中的应用价值.方法 前瞻性收集来自首都儿科研究所附属儿童医院神经内科门诊2015年9月至2016年2月就诊的智力障碍或发育迟缓患儿,对0～6岁及6～17岁患儿分别采用0～4岁小儿发育诊断量表和中国修订韦氏儿童智力量表进行智力评定,发育商低于49分或智商低于51分者纳入研究,采用SNP微阵列和目标基因捕获测序技术对智力障碍或发育迟缓患儿进行全基因组拷贝数变异(CNV)及致病基因变异分析,对检测的CNV采用定量PCR方法进行先证者及父母验证,对明确或疑似致病性基因变异采用Sanger测序方法进行验证及父母传递分析.结果 共纳入15例智力障碍或发育迟缓患儿,其中男9例、女6例,年龄7个月至16岁9个月,进行SNP微阵列检测后发现2例存在微缺失,分别涉及11q24.1q25和21q22.2q22.3区域,且均为新生变异,经Decipher数据库查询,上述变异均与智力障碍或发育迟缓相关;13例SNP微阵列检测结果为阴性的患儿,经目标基因捕获高通量测序、基因变异-临床表型关联分析及遗传学分析,确诊5例患儿为单基因病,2例为疑似,6例阴性.结论 通过微阵列技术联合目标基因捕获测序技术,可以明显提高不明原因智力障碍或发育迟缓患儿的分子遗传学病因诊断率.这两种技术的联合使用在智力障碍或发育迟缓的病因诊断中具有重要的临床意义.
关键词： 发育障碍 DNA拷贝数异常 突变 靶向捕获二代测序技术 -
定量多色FISH检测儿童ETV6-RUNX1阳性急性淋巴细胞白血病的异质性及克隆演化
目的 研究儿童ETV6-RUNX1阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)中肿瘤细胞的异质性及克隆演化情况,探讨克隆演化与预后的相关性.方法 应用单细胞定量多基因荧光原位杂交(QM-FISH)技术对2006年2月至2011年6月收治的48例ETV6-RUNX1阳性ALL患儿的骨髓标本进行多个基因拷贝数变异的检测,并进行克隆演化分析.将4例复发患儿初诊与复发时的情况进行比较.结果 在48例行QM-FISH检测的患儿中,初诊时为1个克隆的有34例(70.8%),2个克隆的有9例(18.8%),≥3个克隆的有5例(10.4%).患儿的肿瘤细胞存在异质性,各亚克隆之间呈线性或树枝状演化.白血病细胞的亚克隆数与患者预后无相关性(5年总生存率:P=0.469;5年无病生存率:P=0.116).复发克隆可能与初诊时克隆一致,也可能为新出现克隆.复发克隆为新出现克隆的患儿再次缓解时间短,预后更差.结论 ETV6-RUNX1阳性ALL患儿肿瘤细胞存在异质性及克隆演化情况.QM-FISH有助于研究白血病细胞的克隆演化,复发克隆为新出现克隆的患儿可能预后更差.
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靶向基因测序技术在产前诊断先天性心脏病的应用价值
胎儿先天性心脏病(简称先心病)是严重影响围生儿结局的重要原因之一.近年来,随着分子遗传学技术的开展,胎儿先心病的产前诊断已取得了突破性进展,对先心病胎儿进行靶向基因测序能显著提高染色体拷贝数变异的检出率,有利于产前临床咨询中正确评估胎儿的预后,为孕妇是否继续妊娠提供更客观的依据.
