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化学微阵列:一种药物筛选和发现的新工具
随着基因组和蛋白质组学研究发现大量药靶,高通量合成产生多种化合物库,基于微孔板的高通量筛选(HTS)技术面临着严峻挑战,迫切需要发展更为快速经济的新方法.化学微阵列技术应运而生.近年来研究证明,涉及不同表面化学与活化策略的化学微阵列技术,能成功地应用于评价化合物与蛋白质之间的相互作用、酶活性的抑制、靶的识别、信号通路机制的解析和基于细胞的功能分析之中.对于平行筛选作用于多靶的各种化合物库,该法显示了前所未有的潜力.
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质谱技术在组合化学研究中的应用
1引言组合化学是近20年来逐渐发展并成熟的一种快速合成大量化合物的新方法.在科学技术飞跃发展的今天,组合化学已被广泛应用于新药开发、农业化学、工业化学、生物化学、新材料研制和沸石分子筛等科学领域.组合化学以其独特的思维和研究方式,打破了传统化学合成及活性筛选的观念,大大加快了新化合物的合成速度和效率,已成为化学领域内活跃的前沿之一.
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多样性合成及其在药物发现中的应用
多样性合成旨在高效地构建取代基、官能团、立体化学和骨架多样的化合物库,进而发现多样性的生物学效应.本文结合代表性实例,总结了多样性合成的常见策略,包括基于试剂的策略、基于底物的策略、“构建-耦合-配对”策略以及基于优势结构的多样性合成策略.同时,介绍了通过多样性合成构建的化合物库在药物发现中的应用.
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新型氨基二硫代甲酸酯类抗肿瘤化合物HGWJ-11C的发现
为发现新结构类型的抗肿瘤化合物,基于我们发现的氨基二硫代甲酸酯类化合物的合成新方法,利用液相组合化学技术,通过两轮共构建了74个化合物库,对从中筛选出的6个可能具有活性的化合物进行了合成及活性验证,发现结构新颖的化合物13 (HGWJ-11C)具有明显抗肿瘤作用,其中的氨基二硫代甲酸骨架是产生活性的必需结构.化合物13值得作为一个苗头化合物进行深入研究.
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从化合物库中发现药物先导化合物
目的介绍通过筛选化合物库发现药物先导化合物的方法.方法根据近几年国内外相关文章进行分析、汇总、综述.结果[ HTK〗从化合物库中发现药物先导化合物的方法包括大范围多品种的随机筛选、主题库的筛选、定向筛选和运用数据库的三维分子模型筛选.结论运用这些方法,成功地从化合物库中发现了很多有发展前景的先导化合物,有些已进入临床试验阶段, 大大加快了研制新药的速度.
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组合化学在药物研制中的应用
长期以来药物化学家们认为化合物要逐一合成、纯化,鉴定其结构,然后进行生物活性测定.但这种方法效率低、速度慢,使得新药的开发成本越来越高、周期越来越长.虽经药物化学家不懈努力,甚至在20世纪80年代计算机辅助设计已用于药物的设计,但新药发现的速度远远没有得到相应的提高,费用一直居高不下.现实迫使制药行业必须寻找一种更快速、更经济的发展新药的途径.组合化学(Combinatorial Chemistry)就是为了克服上述缺点应运而生的一种新途径.
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新药合成和筛选的高效方法-组合化学
传统的药物研制方法是,根据天然先导化合物,逐个地进行合成、纯化,然后进行结构鉴定、生物活性测定等,一般每推出一个新药约需6～10a的时间,耗资也相当大,周期长、成本高.随着酶和受体作为药物治疗靶点的不断阐明,药物自动化快速筛选方法的不断出现,筛选的效率已非常高,但样品的来源却远远跟不上,科学家们便把注意力转入合成大数目的化合物群,即化合物库.组合化学应运而生.
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我国拟建全球大中药化合物库
据新华社信息,为了加大天然植物药的研发力度,我国拟建全球大中药化合物库.前不久,中国科学院上海药物研究所与云南昆明植物园展开一项名为植物化学组的研究,预计到2005年,将采集超过3000种天然药用植物,从中提取5 000多个高纯度的化合物样品,建立起一个内地(乃至全球)大规模的中药天然成分化合物样品库和数据库.
