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吲哚胺2,3-双加氧酶1在肿瘤免疫治疗中的研究进展
吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是与肿瘤免疫机制密切相关的免疫检查点之一.众多研究表明,IDO1在乳腺癌、结直肠癌和肝癌等肿瘤组织中异常表达,通过多种途径参与肿瘤免疫逃逸机制.因此,本文旨在阐述IDO1的生物学功能及其在肿瘤逃逸中的重要作用,并介绍目前在临床研究阶段的IDO1抑制剂进展情况.
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吲哚胺2,3-双加氧酶IDO1抑制剂的研究进展
吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是L-色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的关键酶,是潜在的肿瘤免疫治疗药物靶点.目前已有至少10个IDO1小分子抑制剂进入临床研究.本文将根据化合物的结构类型,对代表性IDO1小分子抑制剂的结合模式和构效关系进行综述,希望能够对IDO1小分子抑制剂的研究提供启示.
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IDO1天然小分子抑制剂的筛选及抗肿瘤作用研究
PCR扩增人吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)基因启动子上游区域1 245 bp基因片段,将其插入到pGL4.20-basic载体中构建了pGL4-IDO 1-1uc荧光素酶重组质粒.基于双荧光素酶报告基因方法建立IDO1抑制剂筛选模型,筛选能够下调肿瘤细胞中IDO1表达的天然活性小分子化合物.采用MTT、Western blotting和乳酸脱氢酶(LDH)等方法探讨阳性化合物的抗肿瘤作用及其对IDO1的调控机制.化合物川楝素(toosendanin,NS-180)能显著下调IFN-y诱导的肿瘤细胞中IDO1表达.在A549细胞中,NS-180可抑制STAT1和STAT3的磷酸化,从而下调IFN-γ诱导的IDO1蛋白表达.LDH释放实验表明,NS-180可促进NK细胞对A549细胞的杀伤作用.综上所述,筛选获得的天然小分子NS-180是一类新型高效的IDO1抑制剂,可能成为靶向IDO1的肿瘤免疫治疗候选药物.
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吲哚胺-2,3-双加氧酶IDO1抑制剂研究进展
IDO1(吲哚胺-2,3-双加氧酶1)催化细胞内色氨酸反应生成犬尿氨酸.在抗原递呈细胞及多种肿瘤组织中,IDO1表达水平异常升高,肿瘤细胞可能借助IDO1而免于被免疫系统清除,产生免疫耐受.研究表明indoximod等IDO1抑制剂能够抑制IDO1通路,并逆转IDO1介导的免疫抑制,终达到抑制肿瘤生长的目的.目前,已经有很多IDO1抑制剂的相关报道,其中部分IDO1抑制剂具有较好的IDO1选择性及抑制活性,少数已经进入了临床阶段.这些IDO1抑制剂在产生疗效的同时,也导致了一些不良反应的发生.本文将对IDO1及其抑制剂研究状况进行概述,以推进现有IDO1抑制剂的改良及新抑制剂的开发.
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基于吲哚胺2,3-双加氧酶1活性评价人间充质干细胞免疫调控功能的吸光光度法的建立及优化
目的 建立一种基于吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)的活性快速评价人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)免疫调控功能的吸光光度法,并进行优化.方法 以含干扰素γ(interferon γ,IFNγ)的完全培养基激活hMSCs,收集hMSCs培养上清,与三氯乙酸(trichloroacetic acid,TCA)和对二甲氨基苯甲醛(paradimethylaminobenzaldehyde,PDAB)反应,检测A492值,通过标准曲线计算样品中色氨酸代谢产物犬尿氨酸(kynurenine)的含量,以反映hMSCs所分泌IDO1的酶代谢活性,并对方法中的培养体系(6、12、24、48、96孔板)、IFNγ处理时间(4、8、12、24 h)、培养基使用量(150、200、250、300、350、400、450及500μl)及IFNγ作用浓度(0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、5.0及10.0 ng/ml)进行优化.同时验证方法的特异性,并检测样品保存条件及液氮冻存后不同复苏时间对kynurenine浓度的影响.采用优化后的方法分析不同来源、不同代次的hMSCs分泌IDO1的能力.结果 确定佳检测条件为:培养体系为48孔体系,IFNγ处理时间为24 h,培养基使用体积为200μl,IFNγ作用浓度为10.0 ng/ml.该方法可特异性检测IDO1的活性;除常温外,其他样品保存条件对检测结果影响较小;液氮冻存后复苏24 h可检测到与冻存前水平相当的kynurenine.该方法可有效判断不同供体来源的hMSCs在分泌IDO1功能上的差异.结论 该方法可快速、特异、稳定地检测hMSCs分泌IDO1的水平,且操作简便,可用于快速评价hMSCs的免疫调控功能.
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吲哚胺2,3-双加氧化酶1及其抑制剂的研究
吲哚胺2,3-双加氧化酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是肝脏以外催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径(kynurenine pathway,KP)分解代谢的限速酶.IDO1过度活化而引起KP的神经毒性产物喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)的蓄积,是导致神经紊乱和神经退行性疾病的重要原因.IDO1同时又是免疫耐受酶,在诱导母胎免疫耐受和肿瘤免疫逃逸中均发挥重要作用,被视为新的免疫检查点.IDO1与阿尔茨海默病、老年性白内障、癌症等多种疾病发病机制的相关性已被证实,因此IDO1抑制剂作为极具潜能的药物受到日益广泛的关注.本文就IDO1的生物活性及其抑制剂的研究作一综述.
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吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂的研究进展
吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase 1,IDO1)是介导色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶.IDO1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞(antigen presenting cells,APC)中存在过度表达现象,通过色氨酸的消耗及其代谢产物的聚积抑制局部免疫应答,使肿瘤细胞逃避免疫系统的监测,这与多数肿瘤治疗的不良预后有关.因此,IDO1是肿瘤免疫疗法的重要靶点.目前有多种骨架的IDO1抑制剂正在研究当中,其中3个已经进入了临床研究阶段.本文介绍了IDO1在肿瘤免疫耐受中的作用,并按结构分类,综述了IDO1抑制剂的研究进展.
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醌类IDO1抑制剂的研究进展
吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)是一种细胞内含血红素的酶,是色氨酸降解的犬尿氨酸途径的起始和限速酶.IDO1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞中过表达,促使恶性肿瘤从免疫监视中逃脱.IDO1的抑制已经成为癌症免疫治疗中有前途的领域之一.近年来,研究发现醌类天然产物及其衍生物显示出良好的IDO1抑制活性,本文主要概述一些新型醌类IDO1抑制剂的研究进展.
关键词： 吲哚胺-2 3-双加氧酶1 3-双加氧酶1抑制剂 醌类
