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果糖-1,6-二磷酸酶AMP变构抑制剂的研究进展
果糖-1,6-二磷酸酶(fructose-1,6-bisphosphatase,FBPase)是肝葡萄糖异生路径中的一个限速酶,催化果糖-1,6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸.抑制FBPase的活性,可减少内源性葡萄糖的生成,降低血糖水平,FBPase抑制剂是潜在的新型治疗Ⅱ型糖尿病的药物.本文综述了近年来FBPase一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)变构抑制剂研究的新进展.
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果糖-1,6-二磷酸酶与肿瘤代谢
代谢重编程已被定义为肿瘤细胞的标志性特征之一.果糖-1,6-二磷酸酶1(fructose-1,6-bisphosphatase 1,FBP1)是糖异生的限速酶,其在多种类型肿瘤组织中的表达均下调,可能的机制为DNA甲基化,转录因子、微小RNA及蛋白泛素化调控等.FBP1低表达与癌症低生存率和高复发率相关.FBP1抑制Warburg效应以及Wnt/β-Catenin、缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)及RAS/MAK等信号通路,从而抑制肿瘤进展.同时,FBP1在NK细胞的免疫杀伤过程中也发挥作用.但FBP1在癌症进展中的作用仍有众多问题需要研究.
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果糖-1,6-二磷酸酶在胃癌组织中的表达及其对预后的预测价值
目的:探讨胃癌组织果糖-1,6-二磷酸酶(FBPl)表达及其对生存预后的预测价值.方法:收集81例行手术治疗的胃癌患者胃癌组织和癌旁组织,另收集65例胃良性病变患者正常胃黏膜组织(正常组织),采用免疫组织化学方法检测各组织FBP1蛋白表达,实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测组织FBPl mRNA表达;收集胃癌患者临床病理资料,分析FBP1表达水平与胃癌病理资料的关系;对胃癌患者进行随访,分析FBP1表达与患者生存率的关系.结果:胃癌组织FBP1蛋白高表达率为27.2％ (22/81),癌旁组织为56.8％(46/81),正常组织为83.1％(54/65),胃癌组织FBP1蛋白高表达率显著低于癌旁组织和正常组织(P＜0.05);胃癌组织FBP1蛋白染色评分亦显著低于癌旁组织和正常组织(P＜0.05).FBPl mRNA相对表达量胃癌组织为(0.294±0.048),癌旁组织为(0.531±0.067),正常组织为(0.935±0.098),胃癌组织显著低于癌旁组织和正常组织(P＜0.05).胃癌组织FBP1表达水平与肿瘤直径、TNM分期、淋巴结转移有关,肿瘤直径越大、TNM分期越高、合并淋巴结转移的胃癌患者FBP1低表达率越高(P＜0.05).胃癌患者FBP1高表达组3年累积生存率为77.4％,FBP1低表达组3年累积生存率为43.8％,FBP1高表达组显著高于低表达组(P＜0.05).结论:胃癌组织FBP1表达显著降低,其表达水平与肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移有关;FBP1表达越高,胃癌患者生存率越高,FBP1可以作为胃癌病情和预后的预测指标之一.
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果糖-1,6-二磷酸酶在肝癌组织的表达及其对预后的影响
目的 检测果糖-1,6-二磷酸酶(FBP1)在肝癌患者肿瘤组织及癌旁组织中的表达,探讨其对肝癌患者预后的影响.方法 应用免疫组织化学法检测90例肝癌患者肿瘤组织及对应的癌旁组织中FBP1表达.采用配对秩和检验比较肝癌组织与癌旁组织中FBP1的表达水平,应用x2检验分析FBP1表达与临床病理特征的关系.应用Kaplan-Meier法和Log-rank检验分析FBP1表达水平与患者生存期的关系.结果 肝癌组织中FBP1的表达水平明显低于癌旁组织,差异有统计学意义(Z =7.952,P＜0.01),FBP1在＞3 cm的肝癌组织中表达显著低于≤3 cm的肝癌组织(P＜0.01).美国肿瘤联合会(AJCC)分期中,Ⅲ～Ⅳ期肝癌组织FBP1表达水平低于Ⅰ～Ⅱ期(P＜0.01),且FBP1低表达的肝癌患者平均生存期显著低于FBP1高表达组[15.29个月比50.17个月,95％可信区间(CI):19.71 ～38.30,P＜0.05].结论 肝癌组织中FBP1表达水平显著下降,FBP1低表达患者预后较差,FBP1与肝癌预后相关,可作为判断肝癌患者预后的参考指标.
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肿瘤糖代谢紊乱的研究进展和探索
异于正常细胞的代谢紊乱是肿瘤细胞的典型特征之一,其中具有代表性的是葡萄糖的代谢紊乱.正常细胞在有氧的环境中主要依靠线粒体的氧化磷酸化代谢葡萄糖并产生能量,而在低氧环境下会迫使糖代谢转向糖酵解通路.肿瘤细胞出于其恶性增殖的需要,在各种环境中都呈现出高速的糖酵解现象,这被称为瓦伯格效应.诱发瓦伯格效应有多种机制,包括肿瘤微环境的影响,促癌信号转导通路的激活以及代谢酶的表达紊乱等.此外,我们的近期研究表明,抑制肿瘤细胞中糖酵解的相反过程—糖异生通路也可进一步促进肿瘤的瓦伯格效应与恶性进展.
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6-磷酸果糖-2-激酶在结直肠癌中的表达及临床意义
目的 检测6-磷酸果糖-2-激酶(6-phosphofructokinase-2,PFKFB)在结直肠癌及癌旁组织中的表达,并探讨其临床意义.方法 应用组织芯片结合免疫组化技术检测本院90例结直肠癌组织标本和相应90例癌旁组织中PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3、PFKFB4及缺氧诱导因子-1(HIF1-α)的表达.结果 PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3、PFKFB4和HIF1-α在90例结直肠癌组织中高表达例数分别为57、59、59、51和60,表达均显著高于相应癌旁组织(P＜0.05).PFKFB3在结直肠癌组织中的高表达与肿瘤的大小、临床分期、淋巴结转移及预后等密切相关(P＜0.05),高表达组比低表达组预后差(P＜0.01),临床分期高的结直肠癌患者中,PFKFB3的高表达提示了临床预后差(P＜0.01),但在临床分期低的患者中不存在这种差异(P＞0.05).PFKFB3的表达同HIF-1α的表达呈正相关(r=0.627,P＜0.01).而PFKFB1、PFKFB2和PFKFB4的表达与结直肠癌的肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移及预后等无显著相关性(P＞0.05).结论 PFKFB家族在结直肠癌中高表达,且结直肠癌患者中PFKFB3高表达者比低表达者预后差,并且其作用同HIF1-α的表达密切相关.
