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奥曲肽对高脂饲料诱导的肥胖大鼠肝脏糖异生的影响
目的 探讨生长抑素(SST)类似物奥曲肽对高脂饲料诱导的肥胖大鼠肝脏糖异生的影响.方法 雄性SD大鼠随机分为正常对照组(n=16)和高脂饲料组(n=40),分别喂以普通饲料与高脂饲料.饲养24周后,从高脂饲料组中选出肥胖大鼠,分成肥胖组(n=16)和奥曲肽干预组(n=16).奥曲肽干预组大鼠连续8d皮下注射奥曲肽,剂量为每12 h 40 mg/kg BW.实验结束后测定大鼠的身长、体重、空腹血糖、血脂、血胰岛素及血浆生长抑素水平,计算Lee's指数和HOMA指数.RT-PCR测定葡萄糖-6-磷酸酶(G6 pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(Pepck)和叉头框家族转录因子1(Foxo1) mRNA表达水平.蛋白质免疫印迹法测定Foxo1在核蛋白和胞浆蛋白中的表达.结果 肥胖组大鼠体重、空腹血糖、血脂、血胰岛素水平及HOMA指数较正常对照组大鼠显著升高;与肥胖组大鼠比较,奥曲肽干预组大鼠上述指标均下降.肥胖组大鼠血浆SST水平较正常对照组大鼠有降低的趋势(P＞0.05),奥曲肽干预组大鼠血浆SST水平较肥胖组大鼠显著升高(P＜0.05).肥胖组大鼠肝脏G6pase、Pepck及Foxo1 mRNA表达水平及肝细胞核内与胞浆中Foxo1蛋白表达水平的比值较正常对照组均显著增加(P＜0.01),而奥曲肽干预组大鼠则较肥胖组大鼠显著下降(P＜0.01).结论 奥曲肽可改善高脂饲料诱导的肥胖大鼠异常增强的肝脏糖异生作用,其作用机制可能与降低Foxo1的活性和表达,抑制肝脏G6pase及Pepck的转录有关.
关键词： 糖异生 奥曲肽 葡萄糖-6-磷酸酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 叉头框家族转录因子1 -
Roux-en-Y胃旁路术对2型糖尿病大鼠肾脏糖异生的影响
目的 研究胃旁路术对2型糖尿病大鼠肾脏糖异生的影响,探讨其可能的降糖机制.方法 建立2型糖尿病大鼠模型,将大鼠随机分为:对照组,糖尿病模型组,假手术组和手术组.分别于术前及术后4周检测各组大鼠总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和游离脂肪酸(FAA);术前及术后1、2和4周,检测各组大鼠空腹胰岛素,行口服糖耐量实验(OGTT),计算血糖浓度-时间曲线下面积(AUG)和胰岛素敏感指数(ISI).术后4周,采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot杂交技术检测肾脏组织中糖异生关键酶:葡萄糖6磷酸酶(G-6-P)和磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)的mRNA表达及蛋白含量.结果 术后4周,手术组大鼠较糖尿病模型和假手术组血脂相关指标降低(P＜0.05),空腹血糖及OGTT 2 h血糖值明显下降(P＜0.05),AUC明显减小(P＜0.05),ISI明显升高(P＜0.05),手术组G-6-P和PEPCK mRNA的表达及蛋白含量较糖尿病模型组和假手术组均有降低(P＜0.05).结论 胃旁路术能显著降低糖尿病大鼠血糖,改善异常的糖耐量,其降糖机制可能与肾脏糖异生关键酶表达降低,肾脏糖异生减弱有关.
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Roux-en-Y胃旁路术对肥胖大鼠肾脏糖异生的影响
目的研究胃旁路术后肥胖大鼠糖代谢及肾脏糖异生的改变.方法将大鼠分为:对照组、肥胖模型组(高脂饮食诱导)、假手术组和手术组(胃旁路术干预模型组).术后检测血脂、血糖和胰岛素并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),行葡萄糖耐量实验并计算曲线下面积(AUG);q-PCR检测肾脏葡萄糖6磷酸酶(G6P)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)mRNA表达,Western blot检测G6P、PEPCK、p-IRS1和p-Akt蛋白表达.结果相较肥胖模型组和假手术组,手术组大鼠体质量、血糖、血脂、胰岛素、HOMA-IR和AUG均明显降低(P<0.05);G6P和PEPCK mRNA表达及蛋白含量明显降低(P<0.05);p-IRS1和p-Akt蛋白含量明显升高(P<0.05).结论胃旁路术能够显著改善肥胖大鼠糖代谢和胰岛素抵抗,其机制可能与肾脏糖异生关键酶表达降低,肾脏糖异生及糖输出减弱有关.
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饥饿、糖尿病和肥胖状态对小鼠肝脏SOCS2基因表达的影响
目的确定小鼠肝脏SOCS2基因在饥饿、糖尿病和肥胖状态下的表达水平,并初步研究SOCS2对糖异生的影响.方法动物分3组:C57BL/6J小鼠、对照组(饱食)和实验组(饥饿24 h);糖尿病模型小鼠db/db及对照小鼠db/m饱食;肥胖模型小鼠ob/ob及其对照C57BL/6J小鼠(饱食).处死小鼠后提取肝脏RNA做反转录PCR,荧光实时定量PCR检测小鼠肝脏SOCS2及糖异生相关基因在3组小鼠中的表达水平;使用腺病毒表达系统在C57BL/6J小鼠原代肝细胞中过表达SOCS2,Western blot检测SOCS2蛋白的表达,葡萄糖生成实验检测糖输出.结果饥饿使C57BL/6J小鼠肝脏中SOCS2 mRNA水平下调,db/db和ob/ob小鼠肝脏SOCS2基因表达比其对照小鼠均明显下降(P<0.05),调节糖异生的关键基因PGC-1α、PEPCK和G6Pase的mRNA水平均上升.在C57BL/6J小鼠原代肝细胞中过表达SOCS2,得到大小为Mr 23 000的蛋白,糖输出受到明显抑制.结论初步认定SOCS2可抑制C57BL/6J小鼠原代肝细胞糖异生,可能是治疗糖尿病的一个新靶点.
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纳络酮联合维生素C治疗急性酒精中毒疗效分析
急性酒精中毒后产生中枢神经系统抑制作用,小剂量时出现兴奋,随着乙醇浓度的增高,作用于小腩引起共济失调,作用于网状结构引起昏睡和昏迷,甚至导致代谢性酸中毒、糖异生受阻,出现低血糖.极高浓度乙醇抑制延髓中枢引起呼吸、循环功能衰竭.
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胰岛素抵抗的原因再认识:从糖代谢为中心向脂毒学说的转变
脂毒学说认为血浆高游离脂肪酸(FFA)进入细胞内,脂质沉积干预胰岛素信号传递,产生胰岛素抵抗,导致骨骼肌对葡萄糖利用减少,肝脏肌肉糖元合成受抑制,对肝脏葡萄糖异生的抑制削弱,胰岛β细胞起初代偿性大量分泌胰岛素,以后功能衰竭.FFA在胰岛素抵抗与β细胞功能障碍的发展中起重要作用.降低FFA应当是治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要措施.
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胰岛素治疗知其然还要知其所以然
关于血糖那些事要想控制好血糖,我们需要弄清楚它的来龙去脉.血糖的主要来源有三,一是由食物经消化吸收产生的葡萄糖,二是肝脏、肌肉中储备的糖原分解后释放入血,三是体内的非糖物质包括生糖氨基酸、甘油和乳酸等转化成为葡萄糖,我们称之为糖异生.而血糖也有多种去处,一是被氧化分解来为生理活动提供能量,二是在肝脏、肌肉中合成糖原贮存起来备用,三是转化成脂肪酸及氨基酸,进而合成脂肪和蛋白质.四是转化为其他糖类物质,如核糖等.另外,在血糖浓度过高时,还可通过尿液排出.了解了这些,就很容易解释如何降糖了,比如控制饮食可以减少肠道吸收葡萄糖,即控制了葡萄糖的来源.
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强化治疗对长病程1型糖尿病患者的额外益处
目的 验证持续胰岛素皮下输注(CSII)可使1型糖尿病患者肝脏葡萄糖代谢正常化的假说.研究设计和方法 血糖控制不良的1型糖尿病患者(T1Dp;糖化血红蛋白8.5％±0 4％),经持续胰岛素皮下输注血糖控制改善的1型糖尿病患者(T1Di；糖化血红蛋白7 0％±0 3％),和正常人(CON;糖化血红蛋白5.2％±0.4％)被纳入研究.通过磁共振频谱来检测体内净生的肝糖元合成和肝糖分解.使用[66-2H2]葡萄糖、糖元磷酸化酶(GP)流量及2H2O/扑热息痛糖异生流量来检测内源性葡萄糖产生(EGP)和葡萄糖异生(GNG).结果 与CON组相比,净生糖原合成在T1 Dp组降低70％,但与T1Di组没有区别.在空腹时,T1Dp组的EGP比T1Di组和CON组分别高25％和42％,GNG比T1Di组和CON组高74％和67％.T1Dp组的糖原循环(3 5±2.0μmol·kg-1·min-1)约占GP流量的47％.结论 血糖控制不良的1型糖尿病患者不仅空腹葡萄糖异生增加同时糖原循环增加.强化胰岛素治疗可使这些异常得以恢复,表明在长病程的T1D患者中的肝脏葡萄糖代谢异常并不是不可逆转的.
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异槲皮苷调节AMPK-TORC2磷酸化影响肝细胞糖异生的研究
目的 观察异槲皮苷对肝细胞糖异生及关键酶的影响,并探讨其影响肝细胞糖异生的机制.方法 体外培养小鼠原代肝细胞,以乳酸和丙酮酸为糖异生底物,予异槲皮苷干预、以二甲双胍阳性为对照,分为空白对照组(Con)、糖异生诱导组(GN)、40μmol/L异槲皮苷组(40IQ)、80μmol/L异槲皮苷组(80IQ)、500μmol/L二甲双胍组(Met).GOD法测定上清葡萄糖浓度,Western blot检测总AMPKα 及AMPKαThr172磷酸化、TORC2蛋白表达及Ser171磷酸化,RT-PCR检测磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、AMP活化的蛋白激酶(AMPK)、环腺苷酸诱导因子结合蛋白辅激活物2(TORC2)的mRNA表达水平.经AMPK抑制剂二氢脱氧吗啡预处理,观察上述条件下葡萄糖浓度、PEPCK、葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)表达、AMPKα、TORC2蛋白水平及其磷酸化改变.结果 80IQ组上清葡萄糖浓度较GN组降低[(124.62±24.33)vs(179.50±31.86)μmol/L,P<0.01].GN组PEPCK、G6Pase表达高于Con组和80IQ组.Western blot检测结果显示,异槲皮苷增加pThr172-AMPKα 和pSer171-TORC2蛋白水平.经二氢脱氧吗啡预处理后,80IQ组、Met组葡萄糖浓度增加[(124.62±24.33)vs(168.62±23.71)μmol/L,(111.50±25.42)vs(138.33±17.58)μmol/L,P<0.01]、PEPCK mRNA表达上调.异槲皮苷组抗磷酸化AMPKα(pT172-AMPKα)和抗磷酸化TORC2(pSer171-TORC2)蛋白表达受到抑制.结论 异槲皮苷抑制体外培养的小鼠原代肝细胞糖异生及关键酶基因转录,可能通过调节AMPK与TORC2磷酸化影响肝细胞糖异生.
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血管紧张素Ⅱ对人肝癌细胞株HepG2细胞葡萄糖代谢的影响及缬沙坦干预作用的研究
目的 研究ATⅡ对人肝癌细胞株HepG2细胞葡萄糖代谢的影响,并探讨缬沙坦在该过程中的干预作用. 方法 体外培养HepG.2细胞,分别加入10-9～10-5 mol/L的ATⅡ作用不同时间,确定对细胞葡萄糖消耗量影响明显的ATⅡ浓度和作用时间.将HepG2细胞随机分为对照组、ATⅡ组、缬沙坦干预组,测定细胞葡萄糖消耗量、糖原合成量、糖异生量及糖酵解的指标. 结果 10-6 mol/L的ATⅡ作用HepG2细胞36 h,葡萄糖消耗量减少明显(P＜0.01).ATⅡ作用后,细胞糖原合成量、乳酸生成量下降(P＜0.05),糖异生量增加(P＜0.05),丙酮酸激酶活力差异无统计学意义(P＞0.05)；缬沙坦干预后,糖异生量减少(P＜0.05),糖原合成量增加(P＜0.05). 结论 缬沙坦可逆转ATⅡ所致的HepG2细胞葡萄糖代谢异常,为糖尿病预防及治疗提供参考.
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Exenatide对肥胖大鼠肝脏糖异生基因表达的观察
目的 探讨Exenatide对肥胖大鼠肝脏糖异生基因表达的作用. 方法 将雄性SD大鼠随机分为高脂饮食(HF)组、高脂用药(HF+ Exe)组与正常对照(NC)组.测定各组肝脏叉头蛋白转录因子O1(FoxO1)、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酸(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase) mRNA,以及FoxO1蛋白水平. 结果 HF组FIns、TG、FFA升高,FoxO1、PEPCK、G6Pase mRNA表达上调,FoxO1蛋白水平增加(P＜0.05)；Exenatide用药8周后,HF+ Exe组FIns、TG、TC、FFA降低,FoxO1、PEPCK、G6Pase mRNA表达下调,FoxO1蛋白水平降低(P＜0.05). 结论 Exenatide具有改善肥胖大鼠糖脂代谢的作用,其机制可能为抑制肝脏糖异生基因的表达.
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二甲双胍降糖机制研究进展
二甲双胍（M et ）是临床一线口服降糖药物，但其降低血糖（BG ）的机制还不完全清楚。M et降低BG主要通过增加IS、增加外周组织对葡萄糖（PG ）的摄取、抑制肝脏糖异生和拮抗胰升血糖素的作用。Met可通过激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）降低BG ，同时，Met也能不依赖AMPK降低BG。本文就M et主要的降糖机制作一综述。
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组蛋白去乙酰化酶和糖尿病相关性研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类使组蛋白去乙酰化的蛋白酶,对染色体的结构修饰、基因表达调控等发挥着重要的作用.近期研究表明,HDACs可能为多种疾病的药物靶点,包括癌症、自身免疫性疾病及糖尿病等.糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的因胰岛素分泌障碍和/或IR所致的以慢性高血糖为共同特征的代谢性疾病.本文对HDACs的结构分类、其与糖尿病发生发展间的相关性及HDAC抑制剂在糖尿病治疗中的作用作一综述.
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2型糖尿病与肝胆疾病
一、2型糖尿病对肝脏代谢的影响近才公认肝病是2型糖尿病(T2DM)的主要并发症,包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、肝硬化、肝癌以及丙型肝炎、急性肝衰竭和胆囊炎,T2DM的胰岛素抵抗(IR)和相对胰岛素缺乏对糖、脂代谢均有影响(图1).T2DM胰岛素抵抗使骨骼肌糖摄取和清除减低,脂肪分解增加,肝糖异生和糖原分解增加,不仅引起高血糖、高血脂和高FFA血症,并导致FFA在肌肉和肝内堆积.
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过氧化物酶体增殖物辅助激活因子1 α基因多态性对糖异生基因转录的影响
目的 研究过氧化物酶体增殖物辅助激活因子1α(PGC-1α)基因482号密码子甘氨酸-丝氨酸突变(Gly482Ser)多态性对糖异生关键基因磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(PEPCK)转录的影响.方法 (1)应用寡核苷酸诱导的定点突变和PCR技术构建PGC-1α 1444位点基因多态性表达质粒,并用普通PCR和酶切方法构建连接荧光素酶报告基因的人PEPCK启动子报告质粒PGL3-hPCK-luc.分别将PGC-1α基因482号密码子为甘氨酸的野生型表达质粒pcDNA3.1-PGC-1α(G)或482号密码子为丝氨酸的突变型表达质粒pcDNA3.1-PGC-1α(S),与转录因子肝细胞核因子4α(HNF4α)表达质粒pcDNA3.0-HNF4α共转染进培养的人肝癌细胞及人正常肝细胞株.(2)转染48 h后检测细胞株内PGC-1α及PEPCK的mRNA水平及蛋白水平.进一步按不同组合联合转染PGL3-hPCK-luc及内参质粒PRL-SV40,培养48 h后用双荧光素酶检测试剂盒检测细胞荧光素酶的相对活性.多组间比较用单因素方差分析,2组组间比较用独立样本t检验.结果 成功构建PGC-1α 1444位点突变质粒及PGL3-hPCK-luc荧光素酶报告质粒.瞬时转染进HepG2细胞中,PGC-1α(G)与PGC-1α(S)质粒转染组PGC-1α mRNA及蛋白表达水平均明显增加,但2组间无明显差异(P＞0.05);联合转染PGC-1α和HNF4α组的PEPCK的mRNA及蛋白表达水平较单转染PGC-1α明显增高(分别为10.40±0.70、4.50±0.50和0.86±0.18、0.99±0.09,均P＜0.05);转染PGC-1α(G)+HNF4α组较PGC-1α(S)+HNF4α组PEPCK的mRNA及蛋白表达水平分别增高1.83倍和1.4倍(分别为10.40±0.70、5.35±0.23和4.50±0.50、3.00±0.40,均P＜0.05).转染PGC-1α+HNF4α组可显著促进PEPCK启动子活性(与单转染PGL3-hPCK-luc组比较)(分别为28.0±5.0和2.4±0.4,F=23.41,P＜0.05);在HepG2中联合转染HNF4α时,PGC-1α(G)组较PGC-1α(S)可使PEPCK启动子相对活性增高2倍(分别为83±10和41±5,F=23.41,P＜0.001);在L02细胞中联合转染HNF4α时,PGC-1α(G)组较PGC-1α(S)可使PEPCK启动子相对活性增高2.25倍(分别为28.0±5.0和12.6±1.5,F=60.75,P＜0.001).结论PGC-1α可辅助激活HNF4α对PEPCK转录的促进作用,而PGC-1α基因Gly482 较Ser482对HNF4α的蛋白辅助激活作用更强,这可能为基因多态性引起蛋白表达后不同构型影响蛋白-蛋白相互作用有关.
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早产儿血糖稳态的调节及胰岛素抵抗现象
胎儿在宫内经胎盘持续接受来自母体的葡萄糖,维持自身正常的生长发育.胎儿出生后,母体的血糖供给中断,其血糖的维持主要靠孕后期不断累积储存的肝糖原的动员,充足的营养支持及糖异生、糖原分解途径.数天后,随着肠内营养摄入的增加及肝糖原异生能力的不断成熟,血糖水平逐渐稳定.早产儿血糖调节能力差,生后早期易发生高血糖或低血糖,现就早产儿糖代谢的调节特点及近年来日益引起重视的早产、低出生体重与胰岛素抵抗现象的关系做一综述.
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CREB辅活因子CRTC2在调节糖、脂代谢及应激反应中的作用
CRTCs(又名TORC,transducer of regulated CREB)是于2003年利用基因组高通量筛选技术首次被发现的一个调节CREB (cAMP反应元件结合蛋白)转录因子活性的真核蛋白家族[1].现已证实,功能性CRTCs基因广泛存在于果蝇、线虫、鼠及人类中.哺乳动物的CRTCs家族以3种在N端高度同源亚型形式存在,即CRTC1、CRTC2和 CRTC3.
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运动中补充支链氨基酸对肌肉代谢的影响
支链氨基酸包括异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸,是机体不能合成而由食物蛋白提供的三种必需氨基酸,是长时间持续运动时参与供能的重要氨基酸.肌肉内BCAA分解代谢非常活跃,与其它多数氨基酸相比,BCAA能以相当快的速率转氨基和完全氧化,并为丙氨酸和谷氨酰胺提供氨基.BCAA代谢的限速酶支链-酮酸脱氢酶复合物(BC复合物)在肌肉中的活性较强,使肌肉具有很强的氧化和利用BCAA的能力,所以BCAA主要在肌肉中代谢[1].BCAA在肌肉中氧化脱氨,生成相应的α-酮酸,进入三羧循环氧化供能,而脱下的氨基则由丙酮酸接受生成丙氨酸,经血液到肝脏,其氨基形成尿素,碳架经糖异生作用转化为糖,进入糖代谢.因此在运动中补充BCAA对肌肉代谢的影响十分重要,本文对其进行综述,以帮助全面了解BCAA,为合理使用提供参考.
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药源性糖代谢紊乱
药源性糖代谢紊乱是指由应用某些药物引起的糖代谢异常,包括高血糖和低血糖,前者根据血糖升高的程度又分为糖尿病和糖耐量受损,严重时可引起糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗性昏迷.药源性糖代谢紊乱的特点,是在诱发药物停用后,血糖通常恢复正常或得到明显改善.正常情况下,由于胰岛素的分泌与作用,使葡萄糖的产生与利用保持平衡,血糖维持在较窄的正常范围内.其中肝脏糖异生,肝糖原合成与分解以及肌肉组织糖原合成与分解,葡萄糖氧化利用是主要的葡萄糖代谢过程.
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果糖-1, 6-二磷酸酶及其抑制剂的研究进展
果糖-1,6-二磷酸酶(fructose1,6-bisphosptase,FBPase)是位于糖异生过程中第二步的限速酶,在机体血糖调控中发挥重要的生理作用.因此,针对该酶的抑制剂将具有抗糖尿病活性.目前,已有数个FBPase抑制剂分别进入不同临床研究阶段,提示针对该靶点的抗糖尿病药物研发前景十分可观.除此以外,近年研究发现,FBPase还可参与和调节其他疾病如肿瘤的发生、发展过程等.本文将围绕FBPase的结构特征、生理作用、其与2型糖尿病糖异生和胰岛素分泌的关系、FBPase抑制剂的研究进展以及该酶在其他疾病中调控作用等方面作一综述.
