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转染结构性雄烷受体对丝裂霉素C和5-氮丙啶-3-羟甲基-1-甲基吲哚-4,7-二酮的细胞毒性的影响
研究丝裂霉素C(MMC)及其衍生物5-氮丙啶-3-羟甲基-1-甲基吲哚-4,7-二酮[5-(aziridin-1-yl)-3-hydroxymethyl-1-methylindole-4,7-dione,629]的细胞毒性,以及结构性雄烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)转染对其生物学效应的影响.将质粒mCAR/pCR3转染HepG2细胞,经G418耐药性筛选获得转染CAR的g2car细胞,以转染空载体pCR3(HepG2/pCR3)作为对照.用RT-PCR检测质粒和CYP2B6 mRNA的表达,用MTT法评价MMC和629对g2car细胞和HepG2细胞在有氧和乏氧条件下的细胞毒性.RT-PCR检测到CAR和CYP2B6 mRNA在g2car细胞中有表达,在HepG2细胞中无表达;此外,在乏氧情况下,MMC和629的细胞毒性比在有氧情况下均有所增加(P＜0.05),并且转染CAR以后,两者的细胞毒性均增加,但对MMC的影响较明显(P＜0.05),对629的影响不明显(P＞0.05).提示CAR可在转录水平调节药物的代谢,提高药物的毒性;CYP2B6可以主要代谢MMC,但不主要代谢629.转染CAR基因可以增加细胞CYP2B6 mRNA的表达,并可引起MMC和629毒性的改变.
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一氧化氮合酶对丝裂霉素C衍生物629细胞毒性的影响
目的 评价一氧化氮合酶对丝裂霉素C(MMC)衍生物--5-氮丙啶基-3-羟基-1-甲基吲哚-4,7-二酮(629)的细胞毒性和乏氧选择性的影响.方法 以人纤维肉瘤细胞株HT1080和其诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因转染的细胞克隆(iNOS9,iNOS12)为实验对象.四噻唑蓝(MTT)法检测MMC与其衍生物629的细胞毒性,比较乏氧和有氧条件下两种化合物半数抑制率(IC50)的差异;琼脂糖凝胶电泳和流式细胞术观察629作用后肿瘤细胞脱氧核糖核酸(DNA)的损伤情况,分析不同iNOS活性的肿瘤细胞对629敏感性的差异及原因.结果 629的IC50较MMC低数百倍,是高细胞毒性的化合物;随着细胞中iNOS活性的增加,629对乏氧细胞的选择性损伤作用显著增强,DNA电泳显示629引起细胞坏死,造成细胞周期G2/M阻滞.结论 MMC衍生物629是具有更高乏氧选择性的增敏化合物.
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1,1,6-三甲基-4,6-二氮螺[2．4]庚烷-5,7-二酮抗癫疒间药理活性研究
目的：从合成的大量化合物中筛选抗惊厥活性比较好的化合物,为新型抗癫疒间药物的开发提供依据。方法以乙内酰脲类化合物为母核,对其化学结构进行改造优化,合成1,1,6-三甲基-4,6-二氮螺[2．4]庚烷-5,7-二酮(MPVM)。采用大电休克惊厥实验(MES)、皮下注射戊四氮(PTZ)实验、大电休克惊厥阈值实验、戊四氮( ipPTZ)阈值实验评价MVPM化合物的抗惊厥活性。结果 MVPM化合物抗MES、PTZ的ED50分别为14．7、41．7 mg/kg。 MVPM化合物可提高小鼠大电惊厥发作阈值,提高小鼠惊厥的耐受性,并且呈现剂量依赖性。结论该化合物抗癫疒间活性好,具有进一步研究开发的价值。
