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HPLC-MS/MS法同时测定人血清中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的浓度
目的 建立可同时快速测定人血清中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛质量浓度的方法.方法 以乙腈为沉淀剂,经蛋白沉淀法处理,进高效液相串联质谱系统(HPLC-MS/MS)分析,色谱柱:AgilentXDB C18 (4.6 mm×50 mm,1.8μm),流动相:甲醇-水(90:10,v/v,含2 mmoL·L-1甲酸铵),流速:0.7mL·min-1,柱温:35℃,进样量:1μL,电喷雾电离,用多反应监测模式,定量分析离子对分别为m/z278.15→m/z 58.20(文拉法辛)、m/z 284.15→m/z 58.20(文拉法辛-D6)、m/z 264.10→m/z 58.10(O-去甲基文拉法辛)、m/z 270.10→m/z 58.10(O-去甲基文拉法辛-D6).结果 文拉法辛标准曲线方程为y=1.55x+ 1.62×10-4(r =0.999 7),线性范围为4～400 ng·mL-1;O-去甲基文拉法辛标准曲线方程为y=1.42x-3.61×10-2 (r =0.999 5),线性范围为20～2000 ng·mL-1.除文拉法辛定量下限批间精密度为15.33％外,其余批间和批内精密度均在0.83％～8.73％,准确度均在97.36％～101.8％,平均提取回收率均大于95.67％,稳定性好.结论 本方法样品处理简便,灵敏度高,专属性强,适用于文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的血药浓度监测.
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串联质谱法研究文拉法辛及其主要代谢物的药动学
目的 建立同时测定人血浆中文拉法辛( Ven)和O-去甲基文拉法辛(ODV)的串联质谱方法,研究男性健康志愿者单剂量服用盐酸文拉法辛胶囊,原形药文拉法辛和代谢产物O-去甲基文拉法辛体内药动学行为,评价生物等效性.方法 22名健康受试者采用随机分组自身交叉对照试验设计,二周期分别口服受试制剂和参比制剂盐酸文拉法辛胶囊50 mg,用LC-MS-MS联用法同时测定给药后不同时间点血浆中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的经时血药浓度,采用BAPP软件计算其药动学参数和评价生物等效性.结果 血浆样品经蛋白沉淀,在选定的色谱/质谱条件下文拉法辛、O-去甲基文拉法辛与内标及血浆杂质分离良好,文拉法辛、O-去甲基文拉法辛分别在1.99～510 μg·L-1(r=0.999 7)和1.99 ～510 μg·L-1(r=0.9997)内线性良好；相对回收率在92.2％ ～ 105.9％,日内和日间RSD均小于10.5％.受试制剂和参比制剂的文拉法辛主要药动学参数:tmax分别为(2.2±0.7)和(1.9±0.8)h,ρmax分别为(68.90±23.82)和(69.81±23.73) μg ·L-1；t1/2分别为(5.0±1.1)和(4.9±1.6)h；AUC0.24分别为(547.91 ±288.66)和(592.70±330.70) μg·L-1·h.O-去甲基文拉法辛主要药动学参数:tmax分别为(3.8±1.8)和(4.0±1.6)h,ρmax分别为(73.88 ±21.18)和(73.96± 22.09) μg·L-1；t1/2分别为(8.7±1.8)和(8.9±1.9)h;AUC0.48分别为(1 224.41±239.46)和(1 243.53±287.19)μg·h·L-1；文拉法辛、O-去甲基文拉法辛相对生物利用度分别为(107.8±22.0)％和(99.6±10.7)％.结论 用LC-MS-MS同时测定血浆中文拉法辛、O-去甲基文拉法辛浓度,样品处理简单快速,杂质无干扰,定量限低,重复性好,准确度高.两制剂的文拉法辛、O-去甲基文拉法辛的主要药动学参数之间无明显差异,经方差分析和检验,证明两制剂生物等效.
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O-去甲基文拉法辛对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶亚型CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19活性的影响
目的 研究O-去甲基文拉法辛(ODV)对大鼠肝微粒体内细胞色素P450酶CYP1A2、CYP2C9 、CYP2C19活性的影响.方法 以生理盐水为对照,大鼠每日灌胃给予22.90 mg/kg的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐水合物,连续7d,然后测定其肝徽体CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19的活性.结果 与生理盐水对照组比较,ODV组CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19活性无变化(P＞0.05).结论 ODV对大鼠CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19活性无影响.
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O-去甲基文拉法辛对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶含量及CYP2D6、CYP3A4活性的影响
目的 研究O-去甲基文拉法辛对大鼠肝微粒体内细胞色素P450(CYP450)含量及CYP2D6、CYP3A4活性的影响.方法 生理盐水为对照,大鼠灌胃22.90mg·kg-1·d-1的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐-水合物,连续7 d,然后测定其肝微体中CYP450含量及CYP2D6、CYP3A4活性.结果 与生理盐水组比较,ODV组CYP450含量和CYP3A4活性无变化(P＞0.05),CYP2D6活性明显被抑制(P＜0.01).结论 ODV对CYP450含量和CYP3A4活性无影响,但对CYP2D6活性有抑制作用.
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两种进口盐酸文拉法辛缓释胶囊在健康人体内的药动学和生物等效性
目的 比较两种进口盐酸文拉法辛缓释胶囊在健康人体内的药动学及生物等效性.方法 28名中国健康男性受试者随机交叉、单次及多次口服盐酸文拉法辛缓释胶囊受试制剂和参比制剂150 mg后,采用经验证的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中文拉法辛(VEN)及其活性代谢产物O-去甲基文拉法辛(ODV)的浓度,经DAS 2.1软件计算药动学参数,经BAPP 2.1软件进行生物等效性统计分析.结果 单次口服受试制剂和参比制剂后,血浆中VEN的ρmax、tmax、AUC0-t和t1/2分别为(108.8±49.0)和(126.6±48.1) μg·L-1、(11.2±3.9)和(6.5±1.2)h、(2 456.9±1 647.2)和(2 438.8±1 599.0) μg·h·L-1、(12.0±6.2)和(9.5±2.4)h,ODV的ρmax、tmax、AUC0-t和t1/2分别为(178.2±51.6)和(189.1±52.6) μg·L-1、(16.2±5.9)和(10.8±2.9)h、(5 690.5±1 267.0)和(5 621.6±1 210.6) μg·h·L-1、(13.1±3.O)和(13.4±3.6)h,VEN和ODV受试制剂的生物利用度分别为(101.6±19.1)％和(101.7±11.2)％.多次口服受试制剂和参比制剂6d后,VEN的tmax、AUCss和DF(％)分别为(8.2±1.8)和(6.7±1.2)h、(2 759.2±1 508.3)和(2 644.3±1 431.4) μg·h·L-1、(93.2±33.4)％和(95.3±22.2)％,ODV的tmax、AUCss和DF(％)分别为(9.9±2.4)和(9.8±1.6)h、(5 396.6±1 502.1)和(5 123.4±1 194.9) μg·h·L-1、(37.9±17.0)％和(39.5±10.1)％,VEN和ODV受试制剂的生物利用度分别为(106.5士20.0)％和(105.3±13.6)％.单次和多次给药后,受试制剂VEN和ODV的药动学参数ρmax和AUC的90％置信区间(CI),均在参比制剂的生物等效标准范围之内.结论 两种进口盐酸文拉法辛缓释胶囊在人体内具有生物等效性.
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辣椒素对文拉法辛药动学影响研究
目的:考察辣椒素对文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛体内药动学的影响.方法:选取10只健康SD大鼠,采用自身对照方法,考察单剂量给予盐酸文拉法辛(20.25 mg·kg-1)(对照组)以及连续7d灌胃辣椒素后再给予盐酸文拉法辛(实验组)的药动学差异.采用已验证的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中文拉法辛及O-去甲基文拉法辛的浓度,经DAS3.2.4软件计算药动学参数,SPSS软件计算两组实验的差异是否具有显著性.结果:对照组和实验组大鼠血浆中文拉法辛的AUC0-10、Cmax、Tmax、t1/2分别为(780.81±709.76)μg·L-1·h-1和(1037.84±582.63)μg·L-1·h-1、(517.57±462.46)μg·L-1和(876.64±301.79)μg·L-1、(0.32±0.20)h和(0.25±0.09)h、(1.00±0.84)h和(0.89±0.18)h;O-去甲基文拉法辛的AUC0-10、Cmax、Tmax、t1/2分别为(163.60±77.93)g·L-1·h-1和(240.41±62.69)μg·L-1·h-1、(96.83±46.51)μg·L-1和(182.52±46.40) μg·L-1、(0.46±0.30)h和(0.25±0.06)h、(1.19±0.32)h和(2.65±1.58)h;其中实验组的AUC0-10、Cmax均增加,差异具有显著性.结论:辣椒素增加文拉法辛的吸收,提高生物利用度,即能影响文拉法辛的体内药动学过程.
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抑郁大鼠模型血浆中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的测定
目的 建立同时检测抑郁大鼠血浆中文拉法辛及其代谢物O-去甲基文拉法辛的高效液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法.方法 采用甲醇直接沉淀法处理大鼠血浆样品.色谱柱为Agilent Eclipse plus-C18(4.6 mm× 100 mm,3.5 μm),流动相为甲醇-水(60:40,v/v),流速为0.5 mL·min-1.正离子多反应监测(MRM)扫描分析,离子通道:文拉法辛m/z 278.15→58.20,O-去甲基文拉法辛m/z 264.10→58.10.结果 文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的线性范围均为4～400 ng·mL-1,定量下线均为4ng·mL-1,日内、日间精密度RSD均小于11％,相对提取回收率均在90％～ 105％.结论 该方法操作简单,灵敏度高,特异性强,可用于抑郁大鼠血浆内文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的含量测定.
关键词： 文拉法辛 O-去甲基文拉法辛 高效液相色谱串联质谱法 药代动力学
