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中心复合设计法优化依托贝特缓释胶囊处方
目的:以体外释放度为指标,通过中心复合设计法优化依托贝特缓释胶囊处方.方法:采用包衣造粒机制备依托贝特丸芯,并用依托贝特、PEG 4000的丙酮溶液进行增溶层包衣,丙烯酸树脂EUD-RAGIT@RL30D水分散体包缓释衣层,装入00号胶囊制备缓释胶囊.采用中心复合设计对PEG 4000用量和缓释增重两个因素进行处方设计,测定体外释放度进行优化.结果:采用7.5％ PEG 4000用量和5.7％缓释增重制备的缓释胶囊在24 h内释放85％以上,与参比制剂在同条件下的释放行为相似.结论:依优化处方制备的依托贝特缓释胶囊释放行为可控,优选处方制剂能在24 h持续缓慢释放.
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依托贝特的合成
目的:合成依托贝特.方法:2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与乙二醇酯化成其2-羟基乙酯后,与二氯亚砜作用生成2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-氯乙睹,再与3-吡啶甲酸钠作用合成目标物依托贝特.结果:目标物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱及元素分析确证其化学结构.结论:该法合成操作简便,依托贝特总收率达53%.
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星点设计-效应面法优化依托贝特缓释胶囊的制备
目的:制备依托贝特缓释胶囊,并采用星点设计-效应面法对依托贝特缓释胶囊的处方进行优化.方法:采用离心造粒法制备依托贝特母丸,PEG4000与依托贝特的丙酮溶液包增溶层,以丙烯酸树脂水分散体溶液(EudragitRL30D)包缓释层.考察因素为增溶层与丸心质量比(X1)、增溶层中PEG4000用量(X2)、缓释层增重百分率(X3),考察指标为4,8和24 h的累积释放度,采用Design-Expert软件建立模型描述自变量及响应值之间的关系,根据模型绘制效应面图和等高线图,通过重叠等高线图确定优化处方并通过实验对拟合结果进行验证.结果:确定依托贝特的制备处方优化参数:增溶层与丸心质量比为0.7～1.2;PEG4000占增溶层比例为3.5%～12.8%;缓释层包衣增重8.0%～13.5%,与多元线性模型相比,二次多项式模型具较高的置信度;二次多项式模型方程表明考察因素和相对应的考察指标之间存在可信的定量关系;优化处方各考察指标的预测值和实际值非常接近.结论:星点设计-效应面法可用于依托贝特缓释胶囊的处方优化,所建模型具有良好的预测能力.
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依托贝特膜控型胶囊的制备与释放研究
目的：制备依托贝特膜控型微丸胶囊并对其体外释放进行评价。方法采用离心造粒-液相层积法及固相层积法制备依托贝特载药微丸，再用包衣锅方法对载药微丸包衣。以虫胶为包衣材料，考察包衣增重对释放度的影响。采用相似因子法比较自制胶囊与市售胶囊释放曲线的相似性。结果液相层积法较固相层积法简单省时、收率高（91%）。包衣增重确定为9%，自制依托贝特膜控型胶囊释放曲线符合一级动力学方程（r=0.9941），与市售制剂相比相似因子f2可达55。结论采用液相层积法制备依托贝特膜控型胶囊工艺简单，收率高，重现性好，可实现工业化生产。
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高效液相色谱法测定大鼠血浆中依托贝特及其代谢物烟酸和氯贝酸浓度
目的:建立HPLC方法同时测定大鼠血浆中依托贝特及其代谢物烟酸和氯贝酸的浓度.方法:采用Hypersil氰基柱(4.6 mm×250 mm,5μm),柱温30℃,流动相为甲醇-乙腈-0.01％磷酸溶液和0.6 mmol·L-1四丁基溴化铵水溶液(33∶ 12∶55),紫外检测波长λ=265 nm,流速为1.0 mL·min-1.结果:依托贝特、烟酸、氯贝酸的保留时间分别为12.9 min、3.8 min和6.8 min;线性范围分别为0.05～50μg·mL-1、0.05～50μg·mL-1和4～200μg·mL-1;工作曲线方程分别为A=0.020 3 C+0.003 2(r=0.999 6)、A =0.060 9C+0.004 8(r=0.999 9)和A=0.004 2C+0.011 4(r=0.999 8)；平均回收率分别为78.2％、82.6％和90.4％；日内、日间RSD均小于15％.结论:所建立的HPLC方法灵敏、准确,可为血浆样品中同时检测依托贝特及其代谢物提供方法参考.
