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黑色素瘤小分子靶向药物研究进展
黑色素瘤(melanoma)是一种恶性的黑色素细胞肿瘤.我国黑色素瘤的发病率逐年攀升,而中晚期黑色素瘤尚无有效的治疗方法,因此研发新的治疗药物显得尤为迫切.本文对当前黑色素瘤靶向药物进行了总结,重点讨论了MAPK/ERK信号通路的抑制剂(如BRAF抑制剂和MEK抑制剂).
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BRAF基因突变对结直肠癌诊治的影响
结直肠癌(CRC)是临床常见的恶性肿瘤,其发病率、死亡率在国内外均处于前列,极大的威胁人们的生命健康.BRAF基因编码B-Raf蛋白,在Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中起到重要的转导作用.BRAF基因突变90％ 以上为BRAF V600E,可引起MAPK通路异常活化,促进多种肿瘤的发生.BRAF突变的检测对CRC的诊治起到重要作用,可辅助CRC的鉴别诊断、有效简化林奇综合征的筛查流程,预测疾病特点和预后(提示生存期缩短),指导治疗方案的选择(联合靶向治疗可能的获益更大).
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达拉非尼治疗肺腺癌1例
ERK调节细胞的基因表达、骨架构建和代谢,在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用,而人类Raf基因家族中的BRAF被认为是主要的ERK激活基因[1].近年来BRAF抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)的作用引发了临床医师的关注,由于不同个体BRAF基因具有异质性,因此药物治疗效果和耐药性也存在一定差异.50%黑色素瘤、10%结肠癌、45%乳头状甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌及2%~4%肺癌中可检测到BRAF突变[2].现将本院收治的1例接受达拉非尼治疗且获部分缓解(PR)的肺腺癌患者的诊疗经过报告如下.
关键词： 肺腺癌 BRAFV600E突变 BRAF抑制剂 -
BRAF抑制剂治疗晚期黑色素瘤的研究进展
黑色素瘤是一种恶性的黑色素细胞肿瘤,我国黑色素瘤的发病率逐年攀升,而晚期黑色素瘤在过去几十年里一直没有有效的治疗方法,放疗、化疗及传统免疫治疗效果均不理想,患者预后极差.近年来,随着靶向药物(BRAF抑制剂)在晚期黑色素瘤的治疗上取得突破性进展,为晚期黑色素瘤内科治疗开启了新的篇章.本文通过对国内外具有代表性的临床试验结果的分析,就目前BRAF抑制剂用于治疗晚期黑色素瘤的研究进展作一综述,并初步探讨BRAF抑制剂在晚期黑色素瘤患者中的全程管理问题.
关键词： 晚期黑色素瘤 BRAFV600突变 BRAF抑制剂 -
口服黑素瘤治疗药Vemurafenib
黑素瘤是由主要存在于皮肤的黑素细胞而引发的一种恶性肿瘤,具高转移性,可扩散至全身,甚至可随血液扩散至大脑,在转移性黑素瘤中脑转移病例约占15%-20%.据统计,全球每年诊断出的黑素瘤病例达100多万例,黑素瘤脑转移患者的无恶化生存期中值不到60 d,其总生存期中值则不到12个月.
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碘难治性甲状腺癌靶向药物的研究进展
甲状腺癌根据病理类型分为乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌.乳头状癌和滤泡状癌又称分化型甲状腺癌,一般根治性手术切除后5年生存率90％以上.131 I治疗是分化型甲状腺癌术后常用的辅助治疗措施,但部分患者病灶不摄碘或碘摄取不足,预后较差.除此之外,髓样癌和未分化癌对放射性碘治疗不敏感,预后亦较差.这类对放射性碘治疗效果不佳的甲状腺癌统称为碘难治性甲状腺癌.目前,碘难治性甲状腺癌主要采取靶向药物治疗.根据作用靶点不同,可将靶向药物分为酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼)、BRAF抑制剂(维罗非尼、达拉非尼)以及MEK抑制剂(司美替尼).其中,索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼、卡博替尼这4种靶向药物已被美国FDA批准上市,其他靶向药物,如维罗非尼、达拉非尼、帕唑帕尼等在临床试验中也取得较大突破.
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BRAF抑制剂PLX4032和放疗联合治疗高级神经胶质瘤
目的 探讨BRAF抑制剂PLX4032联合放疗对高级别神经胶质瘤的疗效.方法 选择两株细胞分别为AM-38(BRAF V600E)和GBM8(BRAF wildtype),用Cell Titre Glo方法检测细胞的IC50;用克隆形成实验检测PLX4032对不同放射剂量的增敏作用;用流式细胞仪检测PLX4032和放疗对细胞凋亡和周期的作用.结果 PLX4032显著抑制BRAF V600E细胞的增殖(IC50=2μM)而对野生型细胞没有作用;克隆形成实验发现在BRAF V600E细胞上随着剂量增加,联合治疗组比单独放疗组的抑制作用更显著(P＜0.05),而野生型细胞株上联合组和单独放疗组没有显著性差异(P＞0.05);流式细胞分析发现在BRAFV600E突变细胞上,联合治疗组细胞凋亡数显著增加,与对照组和单独治疗组相比有显著差异(P＜0.05),而在野生型细胞株上没有显著性差异;流式分析发现在BRAF V600E突变细胞上,与对照组相比,单独放疗组和联合治疗组在G0/G1期细胞数都减少,G2/M期细胞数增加,而且联合治疗组与单独放疗组相比有显著差异.结论 BRAF抑制剂PLX4032与放疗联合治疗BRAF V600E突变的高级别神经胶质瘤的疗效较好.
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BRAF激酶抑制剂的研究进展
MAPK信号转导通路能调控细胞的生长、增殖和分化,尤其在多种肿瘤细胞中异常活跃.BRAF激酶是Raf家族在MAPK信号通路中重要的亚型,其过多表达或突变与肿瘤的发生密切相关,同时它的易激活、易突变和基础酶活高等特点使其成为抗肿瘤药物研发的热门靶标.因此,基于BRAF靶标的抗肿瘤抑制剂日益受到研究者的关注.本文对近来年国内外研究的BRAF抑制剂作一综述.
