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细胞周期蛋白依赖性激酶-9及其抑制剂的研究进展
细胞周期蛋白依赖性激酶_9(cyclin-dependent kinase-9,CDK9)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞转录过程中起着重要的作用.它的活化能够磷酸化RNA聚合酶Ⅱ的C-末端结构域和一些转录因子,进而促进转录延长.近研究表明,CDK9与艾滋病、癌症、炎症等疾病的发病过程有关.因此,CDK9有望成为治疗这些疾病的新靶点.本文综述了CDK9在这些病理过程中所起到的作用以及当前CDK9抑制剂的研究进展,旨在为CDK9抑制剂类抗肿瘤药物的研发提供参考.
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CDK9抑制剂在抗肿瘤方面的临床研究进展
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDKs)广泛参与到调控细胞增殖、转录的生理活动.其中CDK9是调控细胞转录的关键酶,属于是正性转录延长因子b(P-TEFb)中的催化亚基成分,主要负责调控转录延伸.CDK9的异常表达与很多疾病的发生有关,在多种肿瘤中调控异常.CDK9目前是抗肿瘤药物研发的热门靶点,已经有十几个CDK9抑制剂进入临床研究阶段.
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细胞周期素依赖蛋白激酶9抑制剂的抗肿瘤研究进展
细胞周期素依赖蛋白激酶(CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,它不仅在细胞周期调节过程中发挥着至关重要的作用,而且是细胞转录过程中的重要调节因子.CDK9可以磷酸化RNA聚合酶Ⅱ的C-末端以及调控其他转录调节因子,从而促进转录的延长.目前已有多个用于肿瘤治疗的CDK9抑制剂进入临床试验阶段.本文介绍了CDK9的功能、结构以及CDK9在转录过程中的作用,重点对目前报道的在肿瘤治疗领域的CDK9小分子抑制剂的研究进行综述.
关键词： 细胞周期素依赖蛋白激酶抑制剂 CDK9 基因转录 -
小檗碱对链脲菌素和高糖高脂饲料诱导糖尿病大鼠骨骼肌CDK9和cyclin T1表达的影响
目的 观察小檗碱对2型糖尿病大鼠骨骼肌病理结构改变及CDK9和cyclin T1蛋白表达的影响.方法 腹腔注射链脲菌素(35mg·kg-1)加高糖高脂饲料喂养16 wk建立2型糖尿病大鼠模型,随后16 wk每天分别拌食给予低中高剂量小檗碱(75、150、300mg·kg-1)、非诺贝特(100 mg·kg-1)和罗格列酮(4 mg·kg-1),用HE染色检查骨骼肌结构病变和免疫组化检测CDK9和cyclin T1的表达.结果 骨骼肌纤维在各组大鼠中仍正常分布,中高剂量小檗碱部分地改善糖尿病肌纤维的萎缩;中高剂量小檗碱和罗格列酮都能明显恢复糖尿病大鼠骨骼肌中表达降低的CDK9和cyclin T1至正常水平(P＜0.01).结论 小檗碱调控骨骼肌CDK9和cyclin T1蛋白的表达可能是其改善糖尿病骨骼肌纤维萎缩的机制之一.
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小分子细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制剂研究进展
由于细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在细胞周期和转录调控过程中发挥的重要作用,其作为治疗癌症和其他一些疾病的重要靶点受到越来越多的关注.其中细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)参与组成正性转录延长因子(P-TEFb),在转录调控过程中发挥关键作用,尤其是对于短寿命抗凋亡蛋白转录的调控,而短寿命抗凋亡蛋白对于多种肿瘤细胞的存活非常重要,CDK9已成为治疗癌症的重要靶标.简介CDK9的生物学信息,并以结构类型为分类依据重点介绍CDK9抑制剂,以期为CDK9选择性抑制剂的后续研究提供参考.
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抗肿瘤新靶点CDK9及其抑制剂的研究进展
细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)是细胞周期蛋白依赖性激酶家族中的一员.与其他CDKs不同,CDK9主要在转录延伸的调控中发挥作用,而不影响细胞周期过程.目前已有多种CDK9抑制剂进入了临床研究.本文介绍了CDK9的结构特征和作用机制,比较了CDK9与其他CDKs的蛋白结构差异,综述了CDK9非选择性抑制剂和选择性抑制剂的构效关系及研究进展.
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新型CDK9小分子抑制剂的设计和发现
目的 通过同源模建、计算机虚拟筛选和生物活性筛选,寻找新型的CDK9小分子抑制剂.方法 采用同源模建方法得到CDK9的三维晶体构象,用DOCK(分子对接)对小分子三维数据库进行虚拟筛选.采用MTT法对挑选出的化合物进行生物活性测定,然后挑选高活性的化合物进行CDK9与小分子之间相互作用的研究,验证化合物对CDK9激酶活性的抑制作用.结果 用DOCK程序对三维化合物库虚拟筛选后挑选出得分高的前1 000个化合物,按结构差异化分类,终选择并购买了27个代表性化合物进行进一步生物学活性测定.27个化合物中12个化合物明显抑制肿瘤细胞的增殖,其中1个化合物C-21的半数抑制浓度(IC50)在20 μmol·L-1以下.选择C-21类化合物进一步进行研究,结果显示此化合物能够有效抑制各类肿瘤细胞系的增殖.酶学水平研究表明此类化合物能够有效抑制CDK9激酶活性,并在较低浓度范围内呈明显的剂量依赖关系.结论 通过同源模建、计算机虚拟筛选、生物活性实验和分子水平研究,得到了一类靶向CDK9的全新的先导化合物.
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CDK9/Cyclin T(P-TEFb)及其生物学功能
细胞周期依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)家族目前已经发现9个成员(CDK1～CDK9),根据其功能分为两大类:控制细胞周期的CDKs和控制细胞转录的CDKs.CDK9即属于后者.CDK9是正性转录延长因子b(positive transcription elongation factor b,P-TEFb)中的催化亚基成分,通过磷酸化RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymeraseⅡ)和一些负性转录延长因子从而使转录从起始部位得以延伸.cdk9/cyclinT的异常表达与很多疾病的发生有密切关系.Cdk9/CyclinT将给艾滋病和肿瘤等疾病的治疗提供颇有应用前景的作用靶点.
关键词： 细胞周期依赖性蛋白9 CDK9 正性转录延长因子b RNA聚合酶Ⅱ -
细胞周期类分子在人无精子症睾丸中的表达
目的:评价细胞周期类基因在人无精子症及正常睾丸组织中的表达及意义.方法:应用包含有人CDC10等细胞周期类基因在内的cDNA微矩阵芯片对人正常睾丸及无精子症睾丸组织中差异表达基因进行了研究:通过PCR方法获得两种组织mRNA, 再分别用Cy5-dUTP及Cy3-dUTP标记制备cDNA探针.两种探针混合后与人cDNA微矩阵芯片杂交, 经扫描、计算机处理分析比较杂交结果;利用原位杂交技术对芯片杂交结果进行了验证研究.结果:部分细胞周期类基因可能与无精子症相关, 其中CDC7L1 与CDC10基因表达上调, CDK9、 CDC20 以及CLK3基因表达下调.原位杂交证实CDC10在正常睾丸组织生精细胞中表达强于无精子症睾丸组织.结论:细胞周期类分子CDC10、 CDC7L1 、 CDK9、 CDC20及CLK3可能在无精子症的发生与进展过程中起一定的作用.
