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中美两国CAR-T细胞临床试验比较分析
目的:比较分析中国和美国的嵌合抗原受体基因修饰T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)的临床试验情况.方法:检索中国和美国在clinicaltrial.gov网站上注册的CAR-T细胞临床试验,得到中国CAR-T细胞临床试验121项,美国113项,对试验规模、招募人群、研究设计、靶点、适应证等进行分析.结果:中国注册的CAR-T细胞临床试验以单中心临床试验为主,临床试验招募的受试者规模小于美国;中国招募儿童受试者的试验占43.8％,高于美国的31.8％;中国倾向于采用同时观察安全性和有效性的Ⅰ/Ⅱ期试验设计,美国选择比较保守,倾向于从Ⅰ期试验开始;中美两国在造血系统来源的恶性肿瘤临床试验中,CAR-T细胞的靶点选择比较一致,实体瘤中CAR-T细胞靶点差异稍大.结论:中国的CAR-T细胞临床试验具有增速快、数量大、与西方先进技术代差小等特点,同时存在试验人群规模小、试验设计较为激进、安全性风险暴露不足等问题.
关键词： 中国 美国 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 临床试验 比较分析 -
嵌合抗原受体基因修饰T细胞早期临床试验的探讨
目的 对影响早期临床试验设计的因素进行探讨,并深入分析早期临床试验的设计原则和方法.方法 从产品特征、临床前研究、安全性风险等方面分析CAR-T细胞临床试验的影响因素,并从试验目的、研究对象、试验设计等角度总结CAR-T细胞早期临床试验的考虑要点.结果 CAR-T细胞的产品特征、临床前研究方法和安全性风险与其它药物有显著差异,对早期临床试验有重要影响.结论 在早期临床试验中探索CAR-T细胞的有效剂量、不良反应、初步的有效性非常重要,此外,还应在早期临床试验中验证CAR-T细胞的临床可及性及工艺稳定性.
关键词： 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 早期临床试验 临床前研究 安全性 试验设计 -
CAR-T细胞在肿瘤治疗中的机遇与挑战
近年来,嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞作为“活的药物”在血液肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果,成为肿瘤治疗新的发展方向,得到了医学界广泛的认可.纵观免疫细胞治疗技术的发展历程,任何一项新的治疗手段从实验室到临床应用都需要一个不断完善的过程,CAR-T细胞治疗技术同样如此.虽然它在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出前所未有的疗效,如对晚期复发难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的完全缓解(CR)可达到90％,对慢性淋巴细胞白血病(CLL)和部分B细胞淋巴瘤的CR达到50％以上,但目前CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的治疗过程中尚存在脱靶效应、毒副作用、体内持续时间短、复发率高等问题;在CAR-T细胞治疗实体瘤方面,其安全性和有效性已得到证实,但疗效还有待提高.针对上述问题,笔者总结出提高CAR-T细胞治疗效果的六大策略:(1)克服患者本身T细胞的缺陷;(2)选择CAR-T细胞的佳培养条件;(3)制定靶细胞刺激的佳方案;(4)确定化疗预处理的方案;(5)实现CAR的人源化;(6)加强共刺激信号的组合.本文对近年来CAR-T细胞治疗技术的研究进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望.
关键词： 肿瘤 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 免疫治疗 -
CD19-CAR-T细胞治疗难治复发急性淋巴细胞白血病的研究进展
难治复发急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)预后差,生存期短,其治疗已成为国际难题.嵌合抗原受体基因修饰T (chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞是目前具应用前景的靶向免疫治疗,靶向CD19的CAR-T细胞(CD19-CAR-T)治疗儿童及成人难治复发性ALL的完全缓解率(complete remission,CR)可达90％以上,疗效远高于化疗.然而,细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)、严重神经毒性(serious neurotoxicity,SNT)、脱靶效应以及疾病复发等严重限制了CAR-T细胞的进一步临床应用.本文主要阐述CAR-T细胞的制备技术、预处理方案、细胞输注剂量及各种并发症防治策略等新研究进展.
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CD19-CAR-T细胞治疗技术的产业化前景
嵌合抗原受体基因修饰T(chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T)细胞治疗技术自从2010年以来在临床上不断取得突破,特别是靶向CD19分子在针对难治、复发的B细胞来源的血液肿瘤(急、慢性淋巴细胞白血病,非霍奇金淋巴瘤)的治疗上,获得了传统疗法无法达到的临床疗效,成为当下肿瘤免疫治疗中为引人关注的领域.不过CAR-T细胞技术在治疗中不断出现的高复发率、毒副作用及CAR-T细胞高昂的制备成本都为这一技术的产业化前景带来了不确定性.本文总结了目前国际上CAR-T细胞治疗技术领军企业的发展现状,就该技术产业化发展面临的挑战进行了深入分析,并展望该产业的发展趋势和产业化前景.
关键词： 肿瘤 CD19 嵌合抗原受体基因修饰T细胞 细胞治疗 产业化 -
第二代CD19-CAR-T细胞治疗难治复发急性B淋巴细胞白血病的经验及问题
为了探索抗CD19嵌合抗原受体基因修饰T(CD19-CAR-T)细胞治疗难治、复发的B急性淋巴白血病(B-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)安全有效的细胞剂量、毒副作用及其处理方法,2015年7月12日至2016年11月20日,笔者团队采用CD19-CAR-T细胞治疗了64例难治复发B-ALL患者.其中55例为原发耐药或难治性血液学复发患者,9例为FCM确认的难治性微小残留白血病(minimal residual disease,MRD)阳性B-ALL患者.在治疗工作早期,2例死于治疗后相关并发症(treatment related motality,TRM),疗效不可评估,4例未获得完全缓解(NR).以后通过调整入组标准及回输细胞数,近期连续33例患者均获得完全缓解(CR),或达到CR但血液细胞计数未正常(CR incomplete,CRi),无1例死亡.CD19-CAR-T细胞治疗达CR后,接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)者80％以上持续FCM-MRD阴性至观察结束,该疗效与第1次CR期(CRl)接受移植者相同;未移植者绝大多数在CR后1年内再次复发.治疗过程中,及时稳妥地处理好细胞因子释放综合征(cytokine releasing syndrome,CRS)及各种引起复发的因素是保证治疗成功的关键.
