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脑源性神经营养因子通路的抑制介导孕期摄食限制所致的雄性子代大鼠海马发育损伤
目的 观察孕期摄食限制(PFR)所致雄性子代鼠海马结构及功能损伤改变,并探讨其发生机制.方法 健康Wistar雌性大鼠受孕后第11～20天(GD11 ～GD20)限食,给予正常对照组日均摄食量的50％,部分孕鼠于GD20麻醉处死取胎鼠;其余孕鼠自然生产所得雄性子代鼠断奶后给予高脂饮食喂养,一批于生后17周龄(PW17)麻醉处死,另一批从PW17起,21 d内给予慢性不可预知性刺激(UCS)后,于PW20处死,取海马组织.采用HE染色和(或)透射电镜进行组织学观察,ELISA试剂盒检测胎鼠血皮质酮水平,PCR检测海马糖皮质激素受体(Gr)、脑源性神经营养因子(Bdnf)通路、突触可塑性相关基因的mRNA表达.结果 与正常对照组相比,PFR胎鼠海马显示亚细胞水平病理损伤,胎血皮质酮水平增加了1.19倍(P＜0.05),Gr mRNA表达升高了38％(P＜0.05),Bdnf、N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位1(Nr1)、Nr2B和突触蛋白Ⅰ的mRNA表达分别降低了25.0％,16.1％,16.1％和17.6％(P＜0.05).与高脂对照组相比,PFR成年子代鼠海马仅显示轻微病理改变,而PFR成年子代鼠在UCS后,海马病理损伤明显,表现为锥体细胞层极薄,细胞间隙增大,细胞数目减少和核皱缩,同时海马cAMP应答元件结合蛋白、Bdnf、酪氨酸激酶受体及Nr1 mRNA表达分别显著降低了51.0％,50.0％,52.0％和33.3％(P＜0.05,P＜0.01).结论 PFR可致雄性子代鼠海马结构及功能损伤,其机制可能与PFR所致的母源性高GC引起子代鼠海马Bdnf通路抑制有关.
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孕期不良环境所致的子代多种疾病易感及其宫内编程机制
流行病学调查提示，孕期不良环境可引起子代低出生体重及其成年后多种慢性疾病的易感性增加，如代谢性疾病和神经精神性疾病等。然而，其发生机制尚未见系统的阐明。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是机体应激相关的重要神经内分泌轴，在出生前、后的应激防御应答中发挥着重要的作用，也是宫内时期胎儿易受损伤的重要靶位。研究发现，孕期多种不良环境因素（包括外源环境和母体健康因素）可通过母体-胎盘-胎儿生物学单位，多途径地影响宫内胎儿发育，造成其出生后HPA轴发育编程改变及成年后多种慢性疾病易感。本综述结合本实验室的新研究结果，综述了国际上有关孕期不良环境所致子代成年疾病易感的病因学和宫内编程机制的新进展，提出宫内母源性糖皮质激素过暴露可引起子代宫内神经内分泌代谢编程改变，其核心是多器官糖皮质激素-胰岛素样生长因子1轴编程，表观遗传修饰异常参与其编程过程。
关键词： 孕期不良环境 代谢综合征 下丘脑-垂体-肾上腺轴 表观遗传修饰 宫内编程 -
下丘脑兴奋潜能增加介导孕期摄食限制所致子代雌性大鼠HPA轴高敏感性宫内编程
目的:探讨下丘脑局部兴奋性在孕期摄食限制(PFR)所致子代雌性大鼠下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴高应激敏感性编程中的作用.方法:建立大鼠PFR模型,孕20 d处死部分母鼠取胎鼠.余自然生产,断奶后给予持续高脂饮食饲养,17周时处死一半动物.余于17-20周持续给予不可预测性慢性刺激(UCS)后处死.取雌性动物血清和下丘脑,检测相关指标.结果:PFR组下丘脑超微结构出现损伤,AVP、GAD65、vGLUT2 mRNA水平降低,vGLUT2/GAD65比值升高(P＜0.05).UCS前,PFR组血清ACTH浓度、下丘脑CRH mRNA水平降低,vGLUT2/GAD65比值升高(P＜0.05).UCS后,PFR组血清ACTH增长率及下丘脑AVP mRNA水平、vGLUT2/GAD65比值均高于对照组(P＜0.05).结论:PFR诱导的宫内下丘脑局部高兴奋性参与了子代雌性大鼠成年后HPA轴高应激敏感性编程.
关键词： 孕期摄食限制 下丘脑 下丘脑-垂体-肾上腺轴 高应激敏感性 宫内编程
