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从普纳替尼撤市再上市谈欧美药品风险管理
目的 以普纳替尼在美国和欧盟的风险管理评估为范例,为中国创新药物的监测与风险管理提供借鉴与参考.方法 通过使用Medline和其他搜索引擎,系统介绍美国食品药品监督管理局(FDA)的风险评估与减轻策略(REMS),以及欧盟药品管理局(EMA)在普纳替尼引起的严重致死性心血管类不良事件上的风险管理和处理方式.结果 普纳替尼作为一种激酶抑制剂,被批准用于阳性慢性髓细胞白血病和阳性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病.由于普纳替尼引起的严重不良反应,2013年10月在美国撤市后,经风险评估、限制适应证、添加警示等,2013年12月在安全监控下重返美国市场.欧盟对普纳替尼的风险管理存在类似的风险管理计划.结论 药品风险管理贯穿于药品生命周期的各个阶段,尤其是新药审批、临床试验、上市后再评价与安全监控、甚至是药物撤市、及重新上市等各环节.在创新药物监督管理方面可以借鉴美国食品药品监督管理局和欧盟药品管理局的风险管理计划及策略,为规范我国创新药物的安全管理,完善中国药品监管工作提供良好的借鉴与参考.
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抗白血病新药普纳替尼的合成
目的 合成抗白血病新药普纳替尼.方法 首先,咪唑并[1,2-b]哒嗪与N-溴代丁二酰亚胺反应得到3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪;然后,3-碘-4-甲基苯甲酸酯与三甲基乙炔反应,经脱保护得到3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯;后,3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪与3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯进行偶合得到3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯,该甲酯再与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺反应得到普纳替尼.结果与结论 目标化合物普纳替尼的结构经1 H-NMR谱确证,总收率为41.5％(以咪唑并[1,2-b]哒嗪计),该合成路线工艺简单、反应条件温和、操作简便,适合工业化生产.
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第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼
普纳替尼作为新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),对BCR-ABL阳性白血病,如慢性髓细胞白血病(CML)、费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ ALL)有显著的治疗效果,甚至在对当前市场上供应的第一、二代TKIs出现耐药(如T315I突变)的情况下仍有效.目前普纳替尼已获美国FDA批准用于对其他TKIs耐药的CML与Ph+ ALL患者的治疗,并在尼洛替尼与达沙替尼耐药或不耐受的T315I突变患者中进行了Ⅱ期临床研究.
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抗白血病药普纳替尼合成路线改进
对抗白血病新药普纳替尼(1)的合成工艺进行改进.以3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(3)为起始原料,采用“一锅法”经与三甲基硅基乙炔的Sonogashira偶联、脱保护基、与3-碘4甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(9)的第二次Sonogashira偶联得终产物1.关键中间体9的合成,以3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-苯胺(6)与3-碘4甲基苯甲酸(7)在EDCI/HOBt/Et3N催化下直接缩合,代替文献使用二氯亚砜酰化后再缩合的两步反应.改进后的路线反应条件温和,操作简便,减少了昂贵的钯催化剂的用量,反应总收率由44.5％提高至80％(以3计).
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普纳替尼撤市原因分析及对我国新药研发的启示
普纳替尼(ponatinib)是一种多靶点的激酶抑制剂,已经被美国和欧盟批准用于治疗慢性粒细胞白血病及费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病.2013年10月31日,鉴于“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险,FDA要求生产商暂停其销售和推广,这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药.因普纳替尼未来我国申请进口,其撤市不会给我国造成直接影响,但会影响到其他在我国上市或正在研发的同类品种的市场销售或上市进度.因此,建议我国药品监管部门要加强激酶类小分子抗肿瘤药的不良反应事件的监管,并及时将相关信息反馈给国内相应仿制药企业.制药企业在新药上市前要进行充分的安全性评价,尽早发现潜在的风险,以便采取有效措施避免损失.
