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新型抗肿瘤药物PD0332991的研究进展
近年来随着对肿瘤细胞水平、分子水平和基因水平研究的不断深入，使得肿瘤的治疗有了长足进展，但是对于晚期肿瘤的治疗，却一直是困扰着临床医生的一大难题。PD0332991作为CDK4/6的高度选择性抑制剂，抑制肿瘤细胞的复制周期及其增殖，成为有发展前景的新型抗肿瘤药物。
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PD0332991在套细胞淋巴瘤细胞集落形成中的作用
目的:探讨细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)靶向抑制剂PD0332991在套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)集落形成中的作用及机制.方法:采用流式细胞术检测PD0332991对MCL细胞周期的影响;应用Western blot法检测PD0332991处理后MCL细胞Rb蛋白和磷酸化Rb(phosphorylated retinal blastoma,p-Rb)蛋白的表达水平;采用集落形成实验检测PD0332991、米托蒽醌及双药联合对MCL细胞集落形成能力的影响.结果:采用流式细胞术研究证实PD0332991使G0/G1期MCL细胞明显增多,而S期细胞明显下降,导致细胞的G0/G1期阻滞.应用Western blot法检测显示PD0332991对Rb蛋白表达无影响,但能明显下调磷酸化Rb蛋白的水平.集落形成实验显示PD0332991可抑制MCL细胞集落形成,并增强米托蒽醌对MCL集落形成的抑制作用.结论:CDK4/6靶向抑制剂PD0332991可通过抑制MCL细胞Rb蛋白磷酸化,导致细胞的G0/G1期阻滞,增强米托蒽醌抑制MCL集落形成的能力.
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PD 0332991对人内皮细胞增殖和凋亡的作用
背景与目的 肿瘤的血管生成(angiogenesis)是肿瘤发展中的一个重要过程.PD 0332991是一种细胞周期抑制剂,能特异性抑制CDK4/6的活性及细胞周期进展,在小鼠的移植瘤模型中,使用PD 0332991治疗的小鼠,其移植瘤中微血管生成明显减少、血管密度显著低于对照组,但其机理不明.本研究的目的在于探讨PD 0332991对血管内皮细胞的作用及分子机理.方法 采用EA.hy926血管内皮细胞作为研究模型.MTT法及EdU法检测PD 0332991对EA.hy926细胞活性和增殖能力的影响;划痕实验和transwell小室实验检测PD 0332991对内皮细胞迁移力的影响;流式细胞术检测PD 0332991对内皮细胞细胞周期及细胞凋亡的影响;Western blot检测PD 0332991对内皮细胞细胞周期相关蛋白表达的影响.结果 PD 0332991显著抑制EA.hy926内皮细胞的增殖、活性及迁移能力;使EA.hy926内皮细胞周期受阻滞并诱导其凋亡;抑制CDK4/6表达以及Rb的磷酸化,从而抑制内皮细胞细胞周期进展.结论 PD 0332991能抑制内皮细胞的增殖和活性,并诱导其凋亡.
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CDK4/6抑制剂抗肿瘤作用研究进展
周期蛋白依赖性激酶4/6 (cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换.在很多肿瘤中,都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常.这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势.因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一.本文总结了包括辉瑞PD0332991在内的一系列选择性较好的CDK4/6抑制剂的研发现状.
