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何首乌中8种成分在大鼠肝微粒体体系中的肝毒性研究
目的 以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌中8种单体成分肝毒性.方法 以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外大鼠肝微粒体孵育法测定待测单体成分肝毒性有无及大小,并寻找构效关系.结果 8种待测单体成分在大鼠肝微粒体(RLM)体系中对UGT1A1酶的抑制情况分别为:大黄素-8-O-葡萄糖苷(中等强度抑制)＞大黄素(中等强度抑制)＞羟基大黄素(中等强度抑制)＞儿茶素(弱抑制)＞没食子酸(无抑制)＞大黄素甲醚(无抑制)＞大黄酸(无抑制)＞大黄素-6-O-葡萄糖苷(无抑制).且存在构效关系,推测6位羟基为活性必需基团.结论 本实验所建立的体外研究方法稳定可行.实验结果证明,酶抑制作用存在一定的结构选择性,为预测同类结构对酶活性作用提供实验基础.
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基于二相代谢酶考察何首乌中主要单体肝毒性
目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌中主要单体成分肝毒性.方法:以胆红素为UGT1A1酶底物,以表观抑制常数Ki为评价指标,采用体外肝微粒体孵育法测定待测单体成分肝毒性有无及大小.结果:大黄素对于UGT1A1酶有强抑制作用Ki=(5.400±0.956) μmol·L-1(*P＜0.05);二苯乙烯苷对于UGT1A1酶抑制作用较弱,Ki=(48.054±1.568) μmol·L-1(*P＜0.05),抑制类型均为竞争型抑制,而大黄酸几乎没有抑制作用.结论:本实验所建立的体外研究方法稳定可行,提示大黄素为何首乌中潜在致肝毒性成分.
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何首乌中二蒽酮类成分肝毒性研究
目的:以胆红素代谢过程中UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1酶)介导的胆红素葡萄糖醛酸结合环节为切入点,考察何首乌中二蒽酮及蒽酮糖苷成分的肝毒性.方法:以胆红素为UGT1A1酶底物,以表现抑制常数Ki为评价指标,采用体外大鼠肝微粒体孵育法测定待测单体成分肝毒性有无及大小,并寻找构效关系.结果:待测单体成分在大鼠肝微粒体(RLM)体系中对UGT1A1酶的抑制由强至弱的顺序为:顺式-大黄素-大黄素二蒽酮(强抑制),反式-大黄素-大黄素二蒽酮(强抑制),polygonumnolide C2(强抑制),polygonumnolide C3(中等强度抑制),polygonumnolide C4(弱抑制),且存在构效关系,推测6(6 ')-羟基为活性必需基团,其空间暴露程度可影响其与UGT1A1酶的结合,导致不同程度的抑制作用.结论:本实验初步探讨了何首乌中二蒽酮类成分潜在肝毒性的作用机理,为研究毒性中药提供了新的思路.
