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早期B细胞因子相关锌指蛋白基因的变异与中国人群的狼疮肾炎发病的相关性研究
目的研究早期B细胞因子相关锌指蛋白(OAZ)基因内部的单核苷酸多态性(SNP)与中国人狼疮肾炎(LN)发病的相关性.方法选择OAZ基因内部阳性微卫星D16S517附近的8个SNP标记在184例系统性红斑狼疮(SLE)患者(83例狼疮肾炎患者和101例非狼疮肾炎患者)和286名正常人中进行等位基因分型,以Helixtree软件分析SNP分布情况.结果发现中国汉族人群中 (1) SNP rs1344531等位基因(T)频率在SLE患者组(47.0%)和正常对照组(38.1%)中差异存在统计学意义(P=0.008);CC基因型的频率在SLE患者组(25.5%)显著低于正常对照组(38.1%,P=0.005). (2)SNP rs1344531等位基因(T)频率在狼疮肾炎患者组(53.0%)和正常对照组(38.1%)中差异存在统计学意义(P=0.001);CC基因型的频率在狼疮肾炎患者组(22.9%)显著低于正常对照组(38.1%,P=0.013),TT基因型的频率在狼疮肾炎患者组(28.9%)显著高于正常对照组(14.3%,P=0.003).(3)rs1420676～rs1344531(C-T) (P=0.001),rs3803665-rs1420676-rs1344531(C-C-T)(P=0.004),rs2292155-rs3803665-rs1420676-rs1344531(C-C-C-T) (P=0.002) 等单倍型频率在狼疮肾炎患者组中显著增高.而rs1344531-rs2080353(C-A) (P=0.005),rs1344531-rs2080353-rs933564(C-A-G) (P=0.006)等单倍型的频率在狼疮肾炎患者组中显著下降.结论 OAZ基因的变异可能在狼疮肾炎发病中发挥作用.
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青蒿琥酯对狼疮鼠Olf-1/EBF相关锌指蛋白基因表达的影响
目的 探讨青蒿琥酯治疗对SLE患者外周血Olf-1/EBF相关锌指蛋白(OAZ)信号通路相关基因表达水平的影响.方法 应用随机数字表将24只12周龄MRL/lpr狼疮鼠分成2组,即狼疮对照组与青蒿琥酯治疗组,另取8只BABL/C作为正常对照组.采集并分离治疗前与治疗后4、8周狼疮鼠PBMCs,从细胞中提取RNA,逆转录为cDNA,用实时荧光定量PCR技术分析不同分组OAZ信号通路相关基因OAZ、Id1-3 mRNA表达水平的变化,ELISA法测定上清液中IL-4、IFN-γ、B细胞活化因子(BAFF)、ANA浓度并分析这些因子分泌水平与OAZ基因表达的相关性.2组比较采用t检验,多个样本均数间的比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD-t检验.结果 治疗后8周,治疗组OAZ、Id1、Id3mRNA的表达水平(△Ct分别为12.9±0.8、12.0±0.4、10.2±0.8)与狼疮对照组(△Ct分别为9.8±1.0、9.3±1.1、8.1±0.8)和正常对照组(△Ct分别为13.9±1.2、11.4±0.7、4.7±0.8、10.3±1.0)比较差异有统计学意义(F=7.46,P=0.008; F=6.37,P=0.032; F=5.63,P=0.042),且OAZ基因mRNA表达水平△△Ct值与Id1、Id3表达水平△△Ct值呈正相关(r=0.867,0.947;P均＜0.05);其血清IL-4、BAFF浓度,ANA的吸光度值均较治疗前显著降低,IFN-γ较治疗前显著增高(P＜0.05),OAZ基因mRNA表达水平△△Ct值与Th1/Th2比值呈正相关(r=0.976,P＜0.01),与ANA吸光度比值、BAFF浓度比呈负相关(r=-0.955,r=-0.937;P＜0.05).结论 青蒿琥酯治疗SLE可降低患者外周血中OAZ及其下游基因表达,同时减低多种细胞因子及ANA水平,推测OAZ信号通路可能是青蒿琥酯治疗SLE有效机制之一.
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Olf-1/EBF相关锌指蛋白基因在系统性红斑狼疮患者骨髓间充质干细胞中作用机制的研究
目的 通过沉默系统性红斑狼疮(SLE)患者骨髓间充质干细胞(MSC) Off-1/EBF相关锌指蛋白(OAZ)基因,探讨OAZ基因异常表达对MSC功能的影响.方法 收集培养5例SLE患者及5名健康对照者骨髓MSC,以实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测OAZ基因在SLE患者与健康对照组间差异；再收集培养6例SLE患者骨髓MSC,运用Accell技术沉默OAZ基因,以实时荧光定量PCR检测OAZ、分化抑制因子(Id)l-3及CC趋化因子配体2(CCL2)的mRNA表达水平,收集共培养上清,用酶联免疫吸附试验( ELISA)检测CCL2的表达.采用t检验或Mann-Whitney秩和检验进行统计分析.结果 ①SLE患者MSC中OAZ基因表达量(0.013±0.016)显著高于健康对照组(0.001±0.000,P=0.009).②OAZ基因沉默组OAZ、Idl、Id2、Id3基因mRNA表达水平(△Ct分别为10.3±0.7,15.2±1.6,8.1±1.4,10.5±0.6)显著低于阴性对照组(△Ct分别为8.70.7,14.1±1.2,7.1±1.5,9.8±0.6)(P均＜0.05).③OAZ基因沉默组CCL2mRNA表达水平(△Ct为2.2±1.1)显著高于阴性对照组(△Ct为3.0±1.1)；MSC培养上清中,OAZ基因沉默组CCL2表达水平(341±29)pg∥ml显著高于阴性对照组(304±19) pg/ml(P均＜0.05).结论 OAZ基因在SLE患者MSC中高表达;OAZ基因可以调控MSC中CCL2的表达,这一效应可能在SLE自身抗体产生中发挥作用.
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中国人群16号染色体q12区存在系统性红斑狼疮易感基因
目的明确16号染色体与中国人系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)相关性,并对其进行易感基因定位以期发现疾病候选基因.方法以16号染色体遗传距离57.79～65.1 cM 的5对微卫星标记,对157个SLE患者家系DNA进行扩增,产物经377DNA测序仪电泳,所得数据由Genescan软件收集,并以ETDT及Genehunter软件进行统计处理.在阳性位点处寻找疾病候选基因以实时PCR进行基因表达研究.结果 D16S409及D16S517与SLE存在传递不平衡,其中尤以D16S517为显著(P<0.0001).D16S517中,271 bp等位基因优先传递给患病子代,277 bp等位基因则优先传递给正常子代.对候选基因的研究显示OAZ(OLF1/ EBF-associated zinc finger protein)基因表达显著高于正常对照.结论中国人群16q12区(58.46 cM)与SLE发病相关联.OAZ是该区域可能的疾病基因,其致病机理有待进一步研究.
