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真性红细胞增多症患者JAK2基因突变的临床意义
真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)为一种以红细胞增多为特征的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm, MPN).PV的发病机制尚未阐明,可能和JAK2基因的功能获得性体细胞突变相关,JAK2基因突变为PV提供了分子学诊断标准.JAK2基因突变和等位基因突变负荷可推测PV患者的临床特征和发展趋势.JAK2基因突变的发现促进了分子靶向治疗的发展,JAK2抑制剂ruxolitinib已应用于临床,治疗效果和安全性均良好.JAK2等位基因突变负荷与白细胞增多、转化为骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)密切相关,高JAK2等位基因突变负荷可能为PV患者预后不良的危险因素.本文对PV患者JAK2基因突变的临床意义进行综述.
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JAK2 V617F在骨髓增殖性肿瘤中的研究进展
骨髓增殖性肿瘤(MPNs)是一类起源于多能造血干细胞,以一系或多系分化相对成熟的骨髓细胞克隆性增殖异常为特点的一组异质性疾病.正由于其具有肿瘤性疾病的特征,在2008年新修订的WHO慢性髓系肿瘤分类中将既往沿用多年的"慢性骨髓增殖性疾病"旧称更名为"骨髓增殖性肿瘤".
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原发性骨髓纤维化的治疗进展
原发性骨髓纤维化（ PMF）是一种不常见的造血干细胞克隆性增殖性疾病（ MPN），以骨髓纤维组织增生并髓外造血为特点，出现进行性贫血、脾脏肿大，伴有发热、乏力、盗汗、消瘦等全身症状。在MPN中生存期和生活质量都是差的，中位生存期约5年，终将进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病。近年来低强度预处理的造血干细胞移植和靶向药物等已经用于PMF的治疗并初显疗效，现将PMF治疗进展作一综述。
关键词： 骨髓纤维化 原发性 异基因造血干细胞移植 JAK2抑制剂 -
骨髓增生性肿瘤治疗药TG-101348
由Sanofi公司开发的Ph染色体阴性骨髓增生性肿瘤(MPNs)治疗药TG-101348(即SAR-302503)为一种具口服活性的小分子酪氨酸蛋白激酶JAK2(Janus激酶2)抑制剂,已在美国获罕见病药物资格.MPNs包括骨髓纤维化(MF)、真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)等罕见的骨髓增生性疾病,由造血祖细胞异常克隆扩增所致.
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4-(3-磺酰基苯基)氨基-6-甲酰基吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的设计、合成与生物活性
以JAK2抑制剂baricitinib和fedratinib为先导化合物,运用分子杂交药物设计原理,设计并合成了17个以4-(3-磺酰基苯基)氨基-6-甲酰基吡咯并[2,3-d]嘧啶(3)为母核、结构新颖的目标化合物,并通过JAK2激酶和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)诱导的TF-1细胞对所合成的化合物进行了活性测试.结果显示,多数化合物具有JAK2抑制活性,其中化合物(31)表现出较好的JAK2激酶活性(IC50=0.009 μmol/L)和GM-CSF诱导的TF-1细胞抑制活性(IC50 =0.136μmol/L),表明该化合物具有潜在的研发价值.
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4-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶类JAK2激酶抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性
以JAK2激酶抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)为先导化合物,应用分子杂交的药物设计原理,通过结构修饰改造,设计、合成了一系列新的4-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶类衍生物并进行初步的体外活性评价.以4,6-二羟基嘧啶为起始原料,依次通过Vilsmeier-Haack反应、SNAr取代、成环、脱水、Suzuki偶联、酰基化等多步反应终合成得到12个目标化合物(12a ～ 121),其结构经1H NMR、13C NMR、HRMS确证.对目标化合物进行体外JAK2激酶活性、GM-CSF诱导的TF-1细胞活性测试,结果表明,部分化合物(12b、12e和12h)具有一定程度的JAK2抑制活性;采用MTT法测试目标化合物对JAK2非依赖性A549细胞的抗增殖能力,结果显示,该类化合物A549细胞表现出良好的增殖抑制活性,尤其是化合物12c(IC50 =0.12 μmol/L)活性强,表明该类化合物具有潜在的研究开发价值.
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JAK2V617F基因突变在骨髓增殖性肿瘤中的应用进展
1951年Dameshek首先提出骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorders,MPD)是一类骨髓中一系或多系细胞过度增殖,导致外周血中一种或多种血细胞过度增生,但细胞形态及功能相对正常的一类造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病.这一概念在2001年得到了扩充,WHO专家组将慢性中性粒细胞白血病及慢性嗜酸粒细胞白血病也归为MPD的范畴.而在2008年的WHO造血和淋巴组织肿瘤分类中,进一步将MPD更名为慢性骨髓增殖性肿瘤(myeloroliferative neoplasms,MPNs),特别强调这是一组恶性疾病[1].
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JAK2基因突变在急性白血病中的研究进展
JAK-STAT信号通路介导细胞增殖、分化、迁移、凋亡等功能，该通路与造血系统的发育及一些血液系统疾病的发生密切相关。JAK2-STAT作为JAK-STAT通路中的重要信号轴，它的异常激活在血液系统肿瘤的形成中起重要作用。JAK2V617F突变是骨髓增殖性疾病发生的重要分子机制，近年来研究发现在不同类型的急性白血病中JAK2突变亦有不同的发生率，JAK2突变可能与急性白血病的发生、治疗及预后密切相关。目前JAK2突变的致病机制尚未完全阐明，可能与突变引起JAK-STAT信号通路的过度活化，继而导致细胞过度增殖、凋亡分化受阻相关。JAK2激酶抑制剂也逐渐进入临床试验用于JAK2突变的血液系统疾病的靶向治疗。该文就近年来JAK2基因突变与急性白血病的发生、临床特征及其分子靶向治疗等方面的研究进展作一综述。
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JAK2V617F基因突变与骨髓增殖性肿瘤关系
长期以来,除慢性髓系白血病的发病与BCR-ABL融合基因有关外,其他骨髓增殖性肿瘤(MPNs)的发病机制仍不清楚,近年来大量研究证实,在多种MPNs中存在较高的JAK2基因突变率,并认为该突变可能是BCR-ABL阴性MPNs所特有的分子标志.该文就近年来对JAK2基因突变、MPNs的新诊断和靶向治疗等方面的研究进展进行综述.
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JAK2基因突变在骨髓增殖性肿瘤中诊断及靶向治疗的研究进展
JAK2基因突变与骨髓增殖性肿瘤(MPNs)关系密切.该突变通过过度激活JAK-STAT信号通路,诱导MPNs发生.目前,JAK2基因突变检测已应用于临床诊断,JAK2抑制剂在临床前试验中获得成功,进入早期临床试验.现就近年来JAK2基因在MPNs临床诊断及靶向治疗方面的进展及存在问题进行综述.
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JAK2抑制剂用于经典的Ph阴性骨髓增殖性肿瘤的临床研究进展
Ph阴性骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)的试验性药物开发,近年来取得一定进展.由于JAK2突变在MPN发病中起重要作用,因而JAK2酪氨酸激酶抑制剂的开发力度大.在大量临床前研究的基础上,数个JAK2抑制剂进入临床试验,初期结果显示,这类药物在短期内就可以明显改善Ph阴性的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症后的骨髓纤维化患者的症状,提高生活质量.随着临床研究的进一步深入和新的JAK2抑制剂进一步开发,Ph阴性MPN的治疗有可能出现重要转归.
关键词： JAK2抑制剂 Ph阴性骨髓增殖性肿瘤 骨髓纤维化 治疗 -
真性红细胞增多症分子生物学发病机制及治疗研究进展
真性红细胞增多症(PV)是一种累及造血干细胞的慢性克隆性骨髓增殖性疾病,主要临床表现为疲劳、瘙痒及脾大等,易并发血栓栓塞,并有高风险向骨髓纤维化及急性白血病转化.自2005年发现JAK2 V617F突变以来,PV的发病机制、诊断及治疗研究取得了很大进展,表观遗传学标记的改变在PV疾病进展中扮演着重要角色,针对表观遗传学改变的药物有望提高PV患者的生命质量.
