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多发性骨髓瘤SET结构域蛋白相关靶向药物抗肿瘤作用机制的研究进展
多发性骨髓瘤SET结构域蛋白(MMSET)作为NSD组蛋白甲基转移酶家族的成员之一,在人类胚胎发育等生理过程中发挥着重要的作用.近年来大量研究表明,MMSET在多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等各种恶性肿瘤中过表达,抑制MMSET的表达能够通过抑制肿瘤增殖、抑制肿瘤侵袭转移、抑制肿瘤DNA损伤修复、抑制磷酸戊糖途径及逆转肿瘤耐药等来抑制肿瘤的发展.因此发展MMSET相关靶向药物有望成为肿瘤治疗的新方向.通过查阅国内外相关文献,总结MMSET相关靶向药物可能的抗肿瘤机制及MMSET相关靶向药物的发展现状.
关键词： MMSET 组蛋白赖氨酸甲基转移酶 靶向药物 抗肿瘤 作用机制 -
MMSET在多发性骨髓瘤中的研究进展
多发性骨髓瘤(MM)是一种来源于终末分化的B淋巴细胞恶性肿瘤,以大量浆细胞的克隆性增生为显著特点.组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转移酶催化的一种重要的表观遗传学调控方式,影响基因表达和细胞功能.MM中存在细胞遗传学和表观遗传学调节异常,其发生与染色体频繁易位有关,其中t(4;14)(p16;q32)易位导致组蛋白甲基转移酶MMSET (multiple myeloma SET domain)过表达,并且伴随较差的预后.MMSET可催化组蛋白H3、H4的赖氨酸位点发生甲基化,并通过与多种蛋白的相互作用或对靶基因的调控而发挥致癌作用.MMSET及其相关信号分子有望成为潜在的治疗靶点,对MM中MMSET作用和调控机制的研究和探索,将推动靶向治疗药物的发展,为MM的治疗提供新策略.
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MMSET蛋白在肺癌组织芯片中的表达
目的 探讨组蛋白甲基转移酶(MMSET)在肺癌组织中的表达及临床意义.方法 应用组织芯片技术结合免疫组化法,检测125例肺癌组织和11例肺良性病变组织MMSET的表达.结果 MMSET在肺良性病变组织中表达阴性;在肺癌组织中的表达阳性率为46.4%(58/125),其中在小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌中分别为85.7%、9.7%、3.2%;,在小细胞肺癌组织中的阳性率显著高于肺鳞癌及肺腺癌(P<0.05);此外,MMSET在小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)间的表达差别有统计学意义(P<0.05),MMSET在低+未分化组肺癌的表达高于高+中分化组(P<0.05),在Ⅲ+Ⅳ期肺癌的表达高于Ⅰ+Ⅱ期(P<0.05),有淋巴结转移组表达高于无淋巴结转移组(P<0.05).结论 MMSET基因可能是肺癌的一种癌基因,MMSET的表达与肺癌组织学类型、分化程度、临床分期、淋巴结转移有关,也与肺癌的发生、发展有关,有望成为一种新的有助于肺癌诊断和治疗的标志物.
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NSD1与NSD2在神经干细胞发育过程中的不同角色
NSD （nuclear receptor binding SET domain containing）蛋白家族是一组较新发现的组蛋白甲基化转移酶，有三个成员：NSD1,NSD2（又名 MMSET和 WHSC1）和 NSD3（又名WHSC1L）。在很长一段时间里，NSD蛋白家族受人们瞩目的焦点是它们与疾病的密切联系。NSD1,NSD2的单倍体不足分别导致了儿童期巨脑畸形综合征(Sotos syndrome)与沃尔夫综合症（Wolf-Hirschhorn syndrome），这些儿童分别有脑部生长过大，和过小的特征，并伴有不同程度的智力发育不全，神经系统的发育紊乱在这些疾病中扮演着至关重要的角色。本研究建立了小鼠胚胎干细胞体外诱导分化成神经干细胞的体系。并通过RT-PCR和Western blot方法检测 NSD1,NSD2在胚胎干细胞分化过程中的表达变化，观察到 NSD1， NSD2蛋白在小鼠胚胎干细胞中表达量极低，在RA诱导的神经干细胞形成过程中，表达量大幅度升高，其中 NSD1持续上升而 NSD2先升后降，这些结果与 NSD1， NSD2在神经系统发育中的重要作用以及相反的作用效果一致。另外，二者的蛋白水平与mRNA水平均有差异，尤其是NSD1的蛋白水平可能主要受到基因转录之外的机制调节。这个细胞体系对进一步研究 NSD1与 NSD2在神经发育过程中的作用机制具有重要意义。
