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NLRP3炎性小体抑制剂VX-765对急性心肌梗死大鼠心功能及线粒体能量代谢的影响
[目的]探讨NLRP3炎性小体特异性抑制剂VX-765对大鼠急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后心功能及线粒体能量代谢的干预效果.[方法]制备大鼠AMI模型,分为假手术组(Sham)、AMI对照组(AMI)和AMI+VX-765组(AMI+VX-765).AMI+VX-765组腹腔注射VX-765溶液1次/d,注射剂量为50 mg/kg,持续4周.左心室导管法检测心功能,荧光探针法检测线粒体膜电位、ROS生成速率及ATP合成活力.[结果]与Sham组比较,AMI和AMI+VX-765组LVEDP和H2O2产生速率显著升高(P＜0.05～0.01),AMI组天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)活性和白介素1-β(Interleukin1-β,IL-1β)含量显著升高(P＜0.01),AMI和AMI+VX-765组LVSP、±dp/dt max绝对值、膜电位及ATP合成活力显著降低(P＜0.05～0.01),AMI+VX-765组Caspase-1活性显著降低(P＜0.05).与AMI组比较,AMI+VX-765组士dp/dt max绝对值、膜电位和ATP合成活力显著升高(P＜0.05),LVEDP、H2O2产生速率、Caspase-1活性和IL-1β含量显著降低(P＜0.05～0.01).[结论]VX-765可通过抑制AMI后心肌NLRP3炎性小体过度活化,从而提高线粒体功能和心肌收缩力,是一种潜在的治疗手段.
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胱天蛋白酶-1阻断剂对胶原诱导性关节炎小鼠发病的影响
目的 探讨胱天蛋白酶-1(caspase-1)阻断剂VX-765对胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠发病的影响.方法 建立CIA小鼠模型.分为3组:VX-765预防治疗组(VX-765组),模型对照组(CIA组),正常对照组,每组8只小鼠.VX-765组接受VX-765腹腔注射(100 mg/kg,每日2次)4周.实验结束时,小鼠关节进行大体病理学、影像(Micro-CT)、组织学评估.血清细胞因子IL-1β、IL-18、IL-33通过ELISA测定.血清细胞因子比较采用方差分析;临床积分、影像学积分、病理积分比较采用Mann-Whitney U检验.结果 VX-765组与CIA组小鼠比较,关节炎临床评分(1,6.5;Q=4.5,P=0.010)、影像学积分(1,3.5;Q=2.75,P=0.038)均显著降低.VX-765组与CIA组比较,关节病理积分(1,5.5;Q=4.75,P=0.000)及细胞因子[IL-1β(2.0±1.0)与(6.9±2.4)pg/ml、IL-18 (75±42)与(129±48) pg/ml、IL-33(145.46与287.22 pg/ml]水平均显著降低(F=27.98,F=17.27,Q=89.72,P均＜0.01).结论 VX-765预防性治疗抑制CIA小鼠发病程度,提示caspase-1是关节炎潜在的治疗靶点.
关键词： 关节炎 类风湿 Caspase-1阻断剂 细胞因子 VX-765 -
Caspase-1活化在胆红素诱导的大鼠海马神经元损伤中的作用
目的 研究半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)活化及VX-765在胆红素诱导大鼠海马神经元损伤中的作用.方法 原代培养大鼠海马神经元分为胆红素组、对照组、VX-765组;胆红素组给予胆红素(50 μmol/L),对照组给予同体积药物溶剂二甲基亚砜(DMSO),VX-765组在胆红素干预前1 h给予VX-765(50 μmol/L);Western blot检测NLRP3、活化caspase-1表达,改良MTT、乳酸脱氢酶(LDH)释放率及台盼蓝染色检测细胞相对存活率及死亡率,ELISA法检测原代培养上清IL-18水平.结果胆红素诱导原代培养大鼠海马神经元3、6 h,NLRP3、活化caspase-1蛋白表达明显高于对照组(P<0.05).VX-765干预后,活化caspase-1表达与胆红素组相比明显降低(P<0.05).分组干预细胞24 h,VX-765组的相对存活率为(84.020±2.311)%,明显高于胆红素组(P<0.05),低于对照组(P<0.05);VX-765组LDH释放率为(10.780±1.577)%,明显低于胆红素组(P<0.05),高于对照组(P<0.05);VX-765组台盼蓝染色阳性率为(5.580±1.234)%,明显低于胆红素组(P<0.05),高于对照组(P<0.05).结论 在原代培养的大鼠海马神经元中,caspase-1活化参与胆红素神经毒性的发生,VX-765抑制其活化发挥神经保护作用.
