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新型PDE4抑制剂FCPR16的抗抑郁作用及机制研究
目的:研究新型PDE4抑制剂FCPR16的抗抑郁作用及其作用机制.方法:①以LPS(1 mg·mL-1)诱导BV-2小胶质细胞活化模拟体外神经炎症模型,以ELISA检测细胞上清液炎症因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量,以Western blot检测细胞中TNF-α和iNOS的表达水平,评价FCPR16体外抗神经炎症的作用;②采用行为绝望模型评价化合物FCPR16的抗抑郁潜能;③采用慢性不可预知性温和刺激(chronic unpredicted mild stress,CUMS)建立抑郁样小鼠模型,CUMS应激6周后,以强迫游泳实验(forced swimming test,FST)和悬尾实验(tail suspension test,TST)评价造模效果,灌胃给予小鼠FCPR16(1.4 mg·kg-1)3周并伴随持续刺激.3周后,以体重、糖水偏爱实验(sucrose preference test,SPT)、新奇抑制摄食实验(novelty suppressed feeding test,NSFT)、FST、TST评价FCPR16的抗抑郁作用.结果:①给予FCPR16后可显著降低上清液中TNF-α的含量,细胞TNF-α和iNOS的表达水平;②在行为绝望模型中,各组小鼠在旷场实验(OFT)中的水平得分与垂直得分无统计学差异;在FST和TST实验中,与对照组相比,FCPR16(0.35 mg·kg-1、0.7 mg·kg-1)的不动时间无统计学差异,FCPR16(1.4 mg·kg-1、2.8 mg·kg-1)的不动时间显著降低.③CUMS造模后,给予FCPR16(1.4 mg·kg-1)可使小鼠体重有所增加,但与模型组相比无统计学差异;FCPR16(1.4 mg·kg-1)小鼠在FST和TST中的不动时间以及在NSFT中的潜伏期均显著降低,在SPT中的糖水偏爱度显著提高.结论:新型PDE4抑制剂FCPR16可降低LPS诱导的BV-2细胞炎症因子的表达,可改善小鼠的抑郁样行为,表明FCPR16可能具有抗抑郁作用,其作用机制可能与降低小胶质细胞的活化有关.
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PDE4抑制剂FCPR16对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的保护作用
目的:研究PDE4抑制剂FCPR16对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的作用及可能的机制.方法:采用线栓法在SD大鼠中建立大脑中动脉阻塞(MCAO)模型,缺血2 h后,大鼠腹腔注射2.5、5、10 mg·kg-1 FCPR16,再灌注24 h.按照Zea-Longa评分表进行神经功能行为评分;进行TTC染色,测定FCPR16对MCAO模型大鼠脑梗死面积的影响;利用HE染色观察脑组织的形态学改变;利用ELISA方法和Western bolt法检测血清和脑组织中炎症因子的含量;检测脑组织Iba-1和GFAP的表达情况;TUNEL染色检测神经细胞凋亡情况,Western bolt法检测凋亡相关蛋白的变化;测定脑组织中cAMP的含量,以及CREB、p-CRRB的表达情况.结果:FCPR16呈剂量依赖性地改善MCAO大鼠的神经功能症状,减少脑梗死面积,减轻脑组织的病理性变化;FCPR16能降低MCAO大鼠血清和脑组织中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的含量;免疫荧光和Western bolt结果表明FCPR16减弱MCAO大鼠缺血脑组织中GFAP和Iba-1的表达水平;TUNEL染色发现FCPR16减少MCAO大鼠的神经细胞凋亡,Western bolt结果显示FCPR16减少Caspase-3的含量,增加Bcl-2/Bax的比值和磷酸化Akt蛋白水平;FCPR16增加了MCAO大鼠脑组织中cAMP的含量以及磷酸化CRRB的表达水平.结论:FCPR16能改善MCAO大鼠的神经功能症状,减少脑梗死面积,改善脑组织病理性变化.其机制可能与减少炎症因子含量,抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,减少神经细胞的凋亡,激活cAMP/CREB路通有关.
