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阿尔茨海默病与糖原合酶激酶3
目的:阿尔茨海默病具有神经原纤维缠结和tau蛋白的异常过度磷酸化两大病理特征,可导致神经细胞骨架异常并与神经元死亡有关.近来的一些理论提出了糖原合酶激酶3参与上述两大病理特征的形成,从而在阿尔茨海默病发病中具有重要作用的相关假设.资料来源:应用网络Medline检索1986/2002关于阿尔茨海默病的相关文献,检索词:阿尔茨海默病(Alzheimer disease),糖原合酶激酶3(glycogen synthase kinase-3),tau蛋白.资料选择:选择关于糖原合酶激酶3与阿尔茨海默病发病关系的相关文献,以非随机研究原著和没有对照组的研究为纳入标准,未排除非盲法研究,排除重复性文献和综述性文献.资料提炼:在66篇文献中,内容呈不同程度重复的有13篇,给予删除;对53篇文献进行分类整理分析,其中33篇选用为参考文献.资料综合:糖原合酶激酶3β能在大多数阿尔茨海默病相关位点磷酸化tau蛋白,本身的活性又同时受到蛋白激酶与蛋白磷酸酯酶的双重调节;糖原合酶激酶3β在引起tan蛋白异常过度磷酸化的同时,在细胞水平还引起神经元的凋亡;整体实验也显示糖原合酶激酶3β可能导致轴突转运障碍.结论:糖原合酶激酶3β不但直接导致tau蛋白的异常过度磷酸化,使组织内出现类似于阿尔茨海默病患者脑内神经原纤维缠结样细胞,同时又在细胞凋亡中发挥重要作用;加之其作用底物众多,调节途径复杂,不但是阿尔茨海默病发病的关键分子,而且尚可能是各种因素导致神经元损伤的交汇点.
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软脂酸诱导HepG2细胞胰岛素抵抗及花生四烯酸防治作用的机制研究
目的探讨高浓度软脂酸(PA)诱导HepG2细胞胰岛素抵抗(IR)的机制及花生四烯酸(AA)对IR的防治作用.方法 (1)用高浓度软脂酸(PA) 或10-7mol/L高胰岛素(HI)培养HepG2细胞建立具有IR的细胞模型,测定培养液中葡萄糖含量及细胞内糖原含量作为鉴定指标; (2)用Western blot检测胞内糖原合酶(GS)和蛋白激酶B(PKB)蛋白水平; (3)用磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂Wortmannin(WT) 探讨其对胰岛素信号通路的影响; (4)观察AA是否对PA引起的IR有防治作用.结果 (1)0.20 mmol/L PA或HI培养HepG2细胞36 h后,培养液中葡萄糖含量极显著增高,细胞内糖原含量极显著减少;(2)高浓度PA使磷酸化的PKB(P-Ser473)蛋白水平显著减少,磷酸化的糖原合酶(P-Ser641 GS)蛋白水平极显著增加;(3) WT 使对照组GS活性及胞内糖原含量极显著减少, HI组和PA组胞内糖原含量均无统计学差异, 但各实验组PKB活性都极显著减少; (4) PA+AA组培养液中葡萄糖含量显著低于PA组, GS和PKB活性及胞内糖原含量显著增加.结论高浓度 PA或HI培养HepG2细胞能够诱导IR,其机制可能是其引起胰岛素信号传递途径中自PKB下游到GS之间的信号通路受阻所致.AA能改善PA引起的IR.
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渥曼青霉素在体诱导tau蛋白阿尔采末样磷酸化以及褪黑激素的拮抗作用
目的:研究渥曼青霉素能否在体诱导tau蛋白阿尔采末样磷酸化以及褪黑激素的对这种效应的拮抗作用.方法:采用立体定位技术向大鼠侧脑室注射渥曼青霉素和褪黑激素,免疫组织化学和免疫印迹技术观察磷酸化tau蛋白的分布及含量,电子显微镜观察轴突结构.结果:注射渥曼青霉素(10 μmol@L-1)6 h后,海马CAl锥体神经元tau蛋白的Ser-396/404位点被磷酸化,神经元轴突膨胀,部分髓鞘脱落.免疫印迹结果表明,渥曼青霉素注射后l h到6 h,tau蛋白的Ser-396/404位点磷酸化逐渐增加,6 h到24 h逐渐减少,6 h为tau蛋白的Ser-396/404磷酸化的峰值.提前12 h注射褪黑激素(10μmol@L-1和100μmol@L-1),可部分对抗渥曼青霉素(10μmol@L-1)注射6 h后诱导的tau蛋白Ser-396/404磷酸化.结论:在体注射渥曼青霉素可诱导大脑tau蛋白阿采末样磷酸化,褪黑激素可部分拮抗这一损伤效应.
