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小分子拟肽类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性
目的 设计合成小分子拟肽类衍生物并测定其抑制氨肽酶N(APN)的活性,研究它与酶的相互作用关系.方法 通过模拟APN水解底物的过渡态.以D-丙氨酸为原料,经缩合反应合成小分子拟肽类衍生物;采用体外抑酶试验测定目标化合物抑制APN的活性.结果 合成了12个未见文献报道的小分子拟肽类APN抑制剂.结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证.结论 目标化合物对APN有中等程度的抑制活性,可作为先导化合物开展进一步研究.
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小分子拟态类基质金属蛋白酶抑制剂的合成
基质金属蛋白酶(MMPs)是高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白水解酶家族,对细胞外基质(ECH)的降解、组织重建以及细胞内多种可溶性因子的调控起重要作用.MMPs已被证明在肿瘤生长、侵袭、转移和癌组织的血管生长中发挥着关键作用,与浸润性肿瘤的恶性表型及癌症病人的不良预后密切相关,如果抑制该酶活性,就能有效地控制肿瘤的发生、发展和转移.因此,MMPs已成为肿瘤药物研究和开发中极其重要的靶点.其中,尤以明胶酶(MMP-2.9)与恶性肿瘤为相关.针对这些靶点设计并合成MMPs抑制剂类抗肿瘤药物,是当前抗肿瘤药物研究中很有发展前景的一类.本文利用基于结构(Structure-Based)和基于机制(Mechanism-8ased)的药物设计思想,以甘氨酸为先导化合物,并在分子中引入能与靶酶的疏水性口袋相互作用且具有抗癌活性的1,3,4-噻二唑和苯乙酸骨架,对目标化合物中引入体积不等的取代基,考察不同立体效应对靶酶的作用.本着结构多样性的原则,合成了5个结构确定的目标化合物.对所合成的化合物,通过红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱等方法进行结构确证.
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新型非共价结合拟肽类蛋白酶体抑制剂的合成及活性评价
目的 设计、合成系列非共价结合拟肽类蛋白酶体抑制剂,并对其进行活性评价.方法 根据非共价结合蛋白酶体抑制剂与蛋白酶体的结合特点,采用氨基酸替换、生物电子等排等经典的药物设计方法,选取邻氯苄胺作为化合物的羧基末端基团,同时在肽骨架结构中引入六元环以增强肽类化合物的稳定性,设计并合成了一系列短肽非共价结合类蛋白酶体抑制剂,并通过体外蛋白酶体活性抑制实验评价该类化合物的活性.结果 共合成了8个具有全新结构的二肽和三肽化合物,其结构经1H-NMR、ESI-MS确证,该类化合物对蛋白酶体具有中等的抑制活性.结论 肽链的长短及氨基末端不同的取代基对化合物的蛋白酶体抑制活性都有影响,8个化合物在体外对蛋白酶体都具有不同程度的抑制活性.本研究丰富了蛋白酶体抑制剂的结构类型,为该类化合物的深入研究奠定了基础.
