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GRP78在蛋白酶体抑制剂诱导卵巢癌细胞凋亡中的作用
目的:探讨葡萄糖调节蛋白78(GRP78)在蛋白酶体抑制剂诱导卵巢癌细胞凋亡中的作用.方法:对3种卵巢癌细胞系SKOV3、A2870和CAOV3分别设空白对照组和不同蛋白酶体抑制剂处理组;对SKOV3细胞分别转染GRP78小干扰RNA(siRNA)和随机序列核酸siRNA组.利用蛋白酶体抑制剂MG132(5 μmol/L)、PSI(20 nmol/L)和EPOX(10 nmol/L)作用3种细胞系,实时定量PCR和Western blot检测各组细胞GRP78 mRNA和蛋白表达.MTT和流式细胞术检测细胞活力和凋亡率.结果:各种蛋白酶体抑制剂均增加卵巢癌细胞中GRP78 mRNA和蛋白表达水平.当GRP78 siRNA靶向沉默GRP78表达后,蛋白酶体抑制剂作用后SKOV3细胞活力明显降低.结论:GRP78诱导表达干扰蛋白酶体抑制剂抗卵巢癌活性;沉默GRP78基因表达可提高蛋白酶体抑制剂对卵巢癌细胞的杀伤作用.
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多发性骨髓瘤的靶向治疗新进展
近年来,多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的治疗已由化疗时代进入靶向治疗时代,靶向治疗是针对骨髓微环境中骨髓瘤细胞生长进行特异性杀伤的治疗方法,随着对MM研究的深入,国内外开发了许多新药,新的化疗联合方案也不断涌现,临床应用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂为基础的单药或联合方案治疗MM已经取得良好疗效,为患者带来了新的希望.
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蛋白酶体抑制剂处理神经细胞系后Nicastrin的表达变化及其与Aβ的关系
目的 探讨蛋白酶体抑制剂处理后神经细胞内Nicastrin(NCT)的表达变化,及其与γ-分泌酶活性和Aβ生成的关系.方法 运用亚细胞器分级分离技术、免疫共沉淀、Western blot和ELISA等检测神经细胞内NCT的表达及Aβ水平.结果 正常情况下NCT主要分布于内质网和高尔基复合体,极少量分布于溶酶体,蛋白酶体抑制剂Lactacystin处理后NCT水平升高(P<0.001),且细胞内增多的NCT也主要聚集在内质网和高尔基复合体;NCT与泛素在细胞内共存;NCT的蛋白降解不受PS的影响;NCT降解受阻可引起细胞内γ-分泌酶的底物C99、C83显著减少,而γ-分泌酶的产物Aβ40、Aβ42的生成显著增多(P<0.01).结论 NCT的降解可通过泛素-蛋白酶体途径实现,蛋白酶体抑制剂处理后神经细胞内NCT水平升高,且增多的NCT可促进APP的代谢及Aβ的生成.
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蛋白酶体抑制剂对白血病细胞系细胞周期的影响
近年来的研究显示蛋白酶体抑制剂可诱导多种人肿瘤细胞系的凋亡,机制之一是其对细胞周期的影响.本实验就蛋白酶体抑制剂Z-LLL-CHO对白血病细胞系M-07e、TF-1、HL-60细胞周期的影响进行了初步研究.应用MTT法显示Z-LLL-CHO对三株白血病细胞系呈不同程度的细胞杀伤效应.流式细胞仪检测显示应用2.5μmol/L Z-LLL-CHO 8h后可使G2/M期细胞比例增加,此种效应在S+G2/M期比例高的HL-60中为显著.对凋亡峰的考察发现,Z-LLL-CHO作用后可使细胞凋亡峰的比例增加,但与其对细胞周期的影响程度无明显相关性.上述结果提示蛋白酶体抑制剂作用后可使白血病细胞系G2/M期细胞比例增加,细胞对其诱导凋亡的敏感性与细胞周期受影响的程度无明显相关性,提示其他的相关机制参与了蛋白酶体抑制剂诱导白血病细胞凋亡的调控.
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Carfilzomib治疗复发/难治多发性骨髓瘤的临床进展
Carfilzomib为2代蛋白酶体抑制剂,近期已用于复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗.该药对硼替佐米耐药和未接受过硼替佐米治疗的患者都有较好疗效,且不良反应可耐受.与1代蛋白酶体抑制剂硼替佐米比较,Carfilzomib引起的外周神经病变少见.
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蛋白酶体抑制剂对白血病作用的研究进展
蛋白酶体负责细胞内蛋白的降解,其活性的异常改变是肿瘤发生的标志.研究证实,蛋白酶体抑制剂对许多恶性肿瘤有抗癌活性,第一个获准临床试验和上市的蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者获得了较高的总体有效率和完全缓解率.国外学者也开展了一系列蛋白酶体抑制剂对白血病细胞治疗作用的研究,本文就蛋白酶体抑制剂对浆细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病、慢性髓系白血病、急性髓系白血病作用的研究进展作一综述.
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蛋白酶体抑制剂MG132诱导髓系白血病细胞HL-60细胞凋亡机制的研究
本研究探讨蛋白酶体抑制剂MG132诱导HL-60细胞的凋亡、凋亡途径及其对混合淋巴细胞反应的作用.流式细胞术检测MG132诱导HL-60细胞凋亡、阻断caspase-8和caspase-9通路、MG132诱导HL-60细胞凋亡的变化;Western blot检测MG132作用于HL-60细胞后P21、P27和P53蛋白的表达;应用75 Gy照射经MG132作用的HL-60细胞,然后用CCK-8检测HL-60细胞对健康人单个核细胞的增殖作用.结果表明:大剂量MG132可诱导HL-60细胞凋亡;阻断caspase-8和caspase-9通路后MG132诱导HL-60细胞的凋亡无明显变化,P21蛋白、P27蛋白在MG132作用于HL-60细胞后表达升高,小剂量MG132诱导的HL-60细胞对健康人单个核细胞有增殖作用.结论:大剂量MG132诱导HL-60细胞凋亡,对HL-60细胞有直接杀灭作用,MG132诱导的HL-60细胞凋亡不通过caqspase-8和caspase-9途径,P21和P27蛋白可能参与了MG132诱导的HL-60细胞凋亡,小剂量MG132促进健康人单个核细胞的增殖作用,提高机体的免疫性.
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MG132诱导HL-60细胞表达共刺激分子CD86及其对混合淋巴细胞反应的影响
本研究探讨蛋白酶体抑制剂MG132诱导HL-60细胞表达共刺激分子CD80、CD86及其对混合淋巴细胞反应的作用.流式细胞仪检测MG132诱导HL-60细胞表达共刺激分子CD80、CD86及细胞活力;逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分析CD80和CD86 mRNA表达情况;MG132诱导HL-60细胞表达共刺激分子CD86后,用75 GyCo-60照射HL-60细胞,杀死HL-60细胞,保留抗原性作为刺激细胞,用健康人外周血单个核细胞作为反应细胞,用不同浓度HL-60细胞刺激健康人单个核细胞,HL-60细胞对健康人单个核细胞的增殖作用.结果表明:MG132上调HL-60细胞表达CD86,MG132诱导HL-60细胞的凋亡率呈浓度依耐性和时间依耐性.结论:高浓度的MG132对HL-60细胞有直接杀灭作用,低浓度MG132诱导HL-60细胞表达共刺激分子CD86,对健康人单个核细胞有增殖作用.MG132诱导HL-60细胞表达共刺激分子CD86,能促进健康人单个核细胞的增殖.
关键词： 蛋白酶体抑制剂 共刺激分子 抗原 CD86 混合淋巴细胞培养试验 -
蛋白酶体抑制剂硼酸盐二肽治疗难治性多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是中老年人群常见且不能治愈的一种恶性肿瘤,蛋白酶体抑制剂硼酸盐二肽主要通过作用于NF-κB而影响黏附分子表达、抑制血管生成、促进瘤细胞凋亡、降低IL-6等细胞因子分泌达到选择性杀伤骨髓瘤细胞目的.本研究报道了硼酸盐二肽对2例复发难治性多发性骨髓瘤的临床治疗情况.病例1为多发性骨髓瘤,IgA型,ⅢA期的复发难治性病例,在自体外周血干细胞移植后8个月出现病情复发进展,先后给予多种药物组成的联合化疗方案治疗4个疗程,病情呈侵袭性进展,表现为骨髓中骨髓瘤细胞增加,血浆异常单克隆免疫球蛋白增高和骨骼破坏加重,并出现肋骨浆细胞瘤.给予硼酸盐二肽联合柔红霉素、地塞米松、沙利度胺的VADT方案治疗1个疗程获得显著疗效,表现为血浆IgA由54 g/L降至6.6 g/L,骨髓异常浆细胞由治疗前40%降至0.6%,患者右侧前上胸壁外侧5 cm×6 cm骨骼包块在治疗后基本消散;但第2个疗程VADT方案治疗无效并再次出现病情进展.病例2为多发性骨髓瘤,轻链 kappa型,Ⅲ B期的原发难治性患者,先后2个疗程VAD和1疗程MOFP方案化疗无效;在VADT方案治疗1个疗程后即获得显著疗效,尿kappa 由24-30 g/24 h降至1.12 g/24 h, 血肌酐由475.3 μmol/L降至124.2 μmol/L,β2微球蛋白由1.61 mg/dl降至0.64 mg/dl;第3疗程后尿kappa定量降至0.088 g/24 h,β2-MG、LDH和白蛋白水平均在正常范围,获完全缓解.病例1主要不良反应有明显疲乏无力,水样腹泻,四肢指趾端轻微发麻发木,均可耐受,并经对症处理及停用治疗后逐渐消失.病例2的主要并发症为第1疗程第3次用药时硼酸盐二肽剂量增加为1.45 mg/m2后出现严重的亚急性左侧肢体偏身运动障碍,发病第2天为严重,左侧上肢近端肌力1级,远端0级,左下肢2级,2周以后肌力逐渐恢复至正常;本例患者无疲乏、血小板减少等并发症.结论:硼酸盐二肽是一个靶向性治疗多发性骨髓瘤的有效药物,但作为一种新药需注意加强不良反应的观察,及时处理可能出现的并发症.
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多发性骨髓瘤的过去、现在及未来
多发性骨髓瘤是一种浆细胞系恶性肿瘤,依靠传统的化疗方案不能够治愈.近年来,基于对骨髓瘤生物学、遗传学以及肿瘤发生学的深入研究,开发研制出一些新药,并提出了靶向治疗的新方法,如利用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等,能够极大的改善病人的预后;另外,新的联合化疗方案的出现,也明显提高了缓解率.这些新的治疗策略为临床工作带来了巨大帮助,本文对治疗多发性骨髓瘤的新看法的近进展进行了评述.
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蛋白酶体抑制剂可增加足叶乙甙对白血病细胞系M-07e和TF-1的凋亡诱导效应
近年来的研究显示泛素-蛋白酶体通路在细胞凋亡调控中发挥了重要的作用.本实验就蛋白酶体抑制剂Z-LLL-CHO与经典的凋亡诱导剂足叶乙甙(VP16)对白血病细胞系M-07e及TF-1的联合效应进行了初步研究.应用MTT法及台盼蓝拒染法显示Z-LLL-CHO及VP16联合作用于M-07e及TF-1细胞,可增强两种药物单独的细胞杀伤效应.流式细胞术检测提示单独应用Z-LLL-CHO及VP16均可使S+G2/M期细胞比例增加,两者联合应用导致细胞凋亡峰比例的显著增高.通过对M-07e细胞裂解物做免疫印迹检测,发现在Z-LLL-CHO及VP16单独作用中均导致Bcl-2蛋白被酶解为22 kD的片段,而联合作用时Bcl-2的酶解现象具有叠加效应.结论: Z-LLL-CHO与VP16联合作用较单独作用有更强的细胞杀伤及诱导细胞凋亡活性,细胞周期S+G2/M期比例的增加及Bcl-2酶解片段的增加是导致蛋白酶体抑制剂Z-LLL-CHO及VP16对白血病细胞系联合效应的可能机制.
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不同剂量蛋白酶体抑制剂MG-132在诱导K562细胞株凋亡中的作用
本研究探讨不同剂量蛋白酶体抑制剂MG-132对人慢性粒细胞白血病急性红白血病细胞株K562的干预作用.应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测不同剂量(0、2、4、8、16、32 μmol/L)的MG-132作用48小时对K562细胞株增殖的影响;应用免疫细胞组织化学法检测相同条件下MG-132对K562细胞株中的核因子-κB(NF-κB)及糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)表达的影响;采用流式细胞术检测相同条件下MG-132对K562细胞株凋亡的影响.结果表明:不同剂量的MG-132作用48小时后K562细胞株的抑制率呈剂量依赖性,实验组的抑制率明显高于对照组,以32 μmol/L剂量组的抑制率高,为(45.24±4.12)%;K562细胞株中的NF-κB、GR的表达水平均表现出对MG-132剂量的依赖性,NF-κB的表达水平实验组明显低于对照组,以32 μmol/L剂量组表达低,为63.60±2.95.GR在16 μmol/L剂量组表达高,为75.62±2.70.K562细胞株的凋亡率亦表现出对MG-132剂量的依赖性,而且在实验组明显高于对照组,以32 μmol/L剂量组的凋亡率高,为(21.37±2.02)%.结论:MG-132可能是通过下调NF-κB、上调GR的表达诱导了K562细胞的凋亡和抑制,其效应表现为剂量的依赖性.
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蛋白酶体抑制剂诱导多发性骨髓瘤RPMI8226细胞凋亡及对Notch 1和NF-κB表达的影响
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的发生、发展与骨髓微环境关系密切,有多种信号通路参与.Notch信号是造血微环境调节造血细胞增殖分化的重要信号通路,其中Notch 1与血液肿瘤的发生、发展较为密切.骨髓瘤是高度依赖NF-κB的恶性肿瘤,后者与肿瘤细胞的发生和转移、增殖和凋亡、耐药相关.已证实NF-κB2家族是Notch信号通路-的一个靶基因.蛋白酶体抑制剂Bortezomib已获美国FDA批准用于治疗难治及复发多发性骨髓瘤,但其诱导骨髓瘤细胞凋亡的机制尚未完全明确.本研究探讨bortezomib诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡和对Notch 1、NF-κB表达水平的影响,采用透射电子显微镜检、流式细胞术及原位缺口末端标记技术观察药物对MM细胞凋亡的影响,用RT-PCR法和免疫荧光细胞化学染色分析分别检测细胞凋亡时Notch 1及NF-κB的表达情况.结果表明:RPMl8226细胞高表达Notch 1和NF-κB;随着bortezomib作用浓度的增高,RPMI8226细胞出现典型的凋亡改变,Notch 1的表达逐渐降低,NF-κB在胞核表达减少,胞浆表达增多.这种改变在浓度升高到一定数值时与对照相比具有显著性差异(P＜0.05).结论:bortezomib治疗多发性骨髓瘤机制中有Notch 1和NF-κB两条通路的参与,二者可能存在一定的联系,提示Notch 1信号可能作为MM治疗的潜在靶点,为相关新药的研发提供一定实验基础.
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蛋白酶体抑制剂对多发性骨髓瘤患者骨髓间充质干细胞迁移能力及其肝细胞生长因子表达的影响
本研究探讨蛋白酶体抑制剂硼替佐米对多发性骨髓瘤(MM)患者骨髓间充质干细胞(MSC)迁移能力及其肝细胞生长因子(HGF)基因表达水平的影响.应用Transwell模型观察MM患者骨髓MSC经2.5 nmol/L硼替佐米处理前后的体外迁移能力,实时定量PCR检测MSC的HGF mRNA的表达水平.结果表明,经2.5 nmol/L的硼替佐米作用48小时后,MSC的迁移能力明显低于对照组,并且HGF mRNA在MSC的表达与对照组相比也明显降低,两者结果均具有统计学意义(p＜0.05).结论:硼替佐米可抑制MM患者骨髓MSC的迁移,同时可下调其趋化相关因子HGF的表达.
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蛋白酶体抑制剂MG-132诱导L1210细胞凋亡及其机制研究
为了观察蛋白酶体抑制剂MG-132对淋巴细胞白血病细胞株L1210的致凋亡作用.探讨MG-132的致凋亡机制,分别以不同浓度的蛋白酶体抑制剂MG-132处理L1210细胞,用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞活力,应用Annexin-V和PI双染色细胞流式细胞术检测细胞凋亡率,比色法测定细胞中caspase 3的活性,采用Westernblot法检测细胞NF-κB P65核蛋白的表达.结果表明:在相同的作用时间下,随着MG-132浓度的增高(0、2.5、5、10、加μmol/L),细胞增殖抑制率、凋亡率、caspase 3活性逐渐升高;Western-blot法检测显示,细胞NF-κB P65核蛋白表达水平降低.结论:蛋白酶体抑制剂能够诱导L1210细胞凋亡,其机制可能是通过下调NF-κB的表达,进一步活化caspase 3的活性而诱导凋亡.
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Bruton酪氨酸激酶泛素化调节的研究
目的:探讨Bruton酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase,Btk)的代谢调节途径和可能的分子机制.方法:用蛋白酶体抑制剂和/或佛波酯(PMA)处理内源性表达Btk的B细胞系A20、Ramos细胞及转染了外源性Btk的293T、COS-7细胞,应用RT-PCR法检测上述细胞Btk mRNA表达水平,Western blot法检测Btk蛋白表达水平;通过抗IgM抗体交联BCR刺激A20细胞,检测细胞Btk泛素化水平;用Btk、泛素和Cbl共转染COS-7细胞,检测其泛素化Btk水平;用Btk和编码野生型或突变型泛素(K29R、K48R、K63R)即单泛素的质粒共转染293T细胞,经蛋白酶体抑制剂处理后用抗泛素抗体和抗Btk抗体检测泛素化Btk水平;稳定转染并表达Btk-GFP的293T细胞经氯喹处理后,应用Western blot检测其Btk蛋白表达水平.结果:蛋白酶体特异性抑制剂和/或佛波酯可减少Btk转录,从而引起Btk蛋白表达下降.Btk通过泛素化进行翻译后修饰,泛素化修饰程度与Btk的表达及活化水平有关.Cbl为Btk的E3泛素连接酶,它可导致Btk泛素化.Btk受多聚和/或单泛素化调节,Btk可在溶酶体内发生泛素化和降解,溶酶体抑制剂氯喹可上调Btk的表达.结论:Btk蛋白的表达水平受泛素化途径调节,该调节与Btk的表达水平有关.
关键词： Bruton酪氨酸激酶 泛素化 蛋白酶体抑制剂 B细胞 -
蛋白酶体抑制剂MG132对早期糖尿病肾病大鼠Smad7表达的影响
目的 观察蛋白酶体抑制剂MG132对早期糖尿病肾病大鼠的治疗作用及其对肾脏中Smad7蛋白表达的影响.方法 将45只健康雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组(NC组,n=10);糖尿病模型组35只,用链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型后30只纳入实验,分为糖尿病组(DC组,n=10),MG132高浓度组(MH组,n=10),MG132低浓度组(ML组,n=10).MH组与ML组给予MG132腹腔注射,NC组和DC组予以等量生理盐水腹腔注射,各组喂养至6周和8周时分别处死5只大鼠.处死前测量大鼠体重,心脏取血测空腹血糖.电镜观察肾脏超微结构变化,Western blot检测各组Smad7蛋白表达水平.结果 (1)各模型组较NC组体重明显减轻,空腹血糖显著升高(P<0.01);各模型组大鼠体重8周后较6周后减轻(P<0.05).MH组、ML组较DC组体重增加(P<0.05);但各模型组间空腹血糖无统计学差异(P>0.05).(2)电镜下各模型组均可见部分基底膜不规则增厚、足突间隙增宽或融合、内皮细胞水肿.以上改变MH组、ML组较DC组轻,MH组较ML组轻;各模型组8周病理改变与6周相比无明显减轻.(3)与NC组比较,DC组Smad7蛋白表达降低(P<0.01);与DC组比较,MH、ML组Smad7表达增加(P<0.05).MH组较ML组Smad7蛋白表达显著增加(P<0.05);随时间延长,8周与6周间差异愈加显著(P<0.05).结论 糖尿病肾病时Smad7泛素化降解增加;蛋白酶体抑制剂MG132可抑制Smad7的泛素化降解,增加Smad7蛋白表达.
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结核分枝杆菌蛋白酶体抑制剂体外筛选模型的建立
目的 建立 MTB蛋白酶体抑制剂体外筛选模型.方法 根据荧光底物N-琥珀酰基-亮氨酸-亮氨酸-缬氨酸-酪氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素(S-LLVY-AMC)在蛋白酶体作用下发生水解,释放出具有荧光的7-氨基-4-甲基香豆素(AMC),且荧光值与蛋白酶体活性呈正比的原理,建立蛋白酶体抑制剂体外筛选模型,并对该体系中影响蛋白酶体活性的反应时间及十二烷基磺酸钠(SDS)、蛋白和底物浓度进行优化,利用已知蛋白酶体抑制剂MG132及8种天然产物对该模型进行验证.对荧光值的影响因素进行直线相关与回归分析.结果 MTB蛋白酶体抑制剂体外筛选模型中SDS为0.34 mg/L,蛋白浓度为25 mg/L,底物S-LLVY-AMC浓度为64 μmol/L,反应时间为30 min.利用MG132及药物A～H天然产物对MTB蛋白酶体筛选模型进行验证,经计算得出MG132半抑制浓度为49 μmol/L.在终浓度为200 μmol/L时,8种天然产物对MTB蛋白酶体的抑制率分别为0.0％、3.1％、7.8％、45.2％、52.4％、69.5％、69.6％和88.7％.证实该模型具有重复性及可靠性.结论 本研究成功建立MTB蛋白酶体抑制剂体外筛选模型,该模型为快速、较大规模筛选MTB蛋白酶体抑制剂提供良好的技术平台.
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蛋白酶体抑制剂MG-132抑制慢性阻塞性肺疾病大鼠模型膈肌萎缩的研究
目的 研究蛋白酶体抑制剂MG-132抑制烟草烟雾所致慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)大鼠模型骨骼肌萎缩的可能机制.方法 采用反复烟草烟雾暴露联合气管内注入脂多糖法成功制备成年雄性SD大鼠慢阻肺模型,分为非干预组、高剂量组(MG-132 0.1 mg·kg-1·d-1)和低剂量组(MG-132 0.05 mg·kg-1·d-1),每组12只,另设对照组.各组分别于实验1周和4周处死6只大鼠,分离大鼠膈肌并称重,采用酶联免疫吸附试验法测定大鼠血清和膈肌中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达,逆转录-PCR法和Western blot法检测大鼠膈肌内的肌萎缩F-box蛋白(MAFbx)、核因子-κB p65和抑制性因子κB-α(IκB-α)mRNA和蛋白表达.多组间比较采用方差分析,两组间比较采用t检验,相关性检验采用Pearson直线相关性分析.结果 实验1周和4周非干预组[(0.83±0.09)mg和(1.01±0.06) mg]、高剂量组[(0.85±0.02) mg和(1.11 ±0.06) mg]及低剂量组[(0.83±0.03) mg和(1.04 ±0.02) mg]大鼠的膈肌重量均低于对照组[(0.99 ±0.06) mg和(1.20±0.04) mg],高剂量组和低剂量组大鼠膈肌重量下降程度均小于非干预组,高剂量组干预4周时更明显；实验4周时在高剂量组和低剂量组膈肌中TNF-α含量[(106±8)ng/L和(122±7)ng/L]显著低于非干预组[(143 ±24) ng/L],高剂量组膈肌中核因子-κBp65和MAFbx蛋白表达水平(1.13±0.04和1.27±0.05)及mRNA含量(2.17±0.42和1.74±0.14)显著低于非干预组(1.32±0.04和1.44±0.07及2.81 ±0.31和4.87±0.34),IκB-α基因和蛋白表达水平(0.96±0.08和0.83 ±0.06)显著高于非干预组(0.25±0.02和0.58±0.06),差异均有统计学意义(t值为1.57～24.9,P＜0.05).各组大鼠血清和膈肌中TNF-α表达水平与膈肌中核因子-κBp65蛋白和mRNA表达水平呈显著正相关(r值为0.672 ～0.875,均P＜0.01),与IκB-α蛋白和mRNA表达水平呈显著负相关(r值为-0.656 ～-0.927,均P＜0.01).结论 蛋白酶体抑制剂MG-132可能通过抑制IκB-α的泛素化降解,从而稳定核因子-κB活性,抑制泛素蛋白酶体途径介导的慢阻肺大鼠膈肌萎缩.
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硼替佐米对多发性骨髓瘤患者间充质干细胞自噬活性和成骨分化潜能的影响
成骨减低是骨髓瘤骨病的主要发病机制之一.蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Bzd)作为一种新型的生物靶向治疗药物对多发性骨髓瘤(MM)有很好的疗效[1],另有研究发现,Bzd可诱导骨髓间充质干细胞(MSCs)向成骨细胞分化[2],但其机制目前尚不明确.自噬是广泛存在于真核生物中的生命现象,在细胞和生物体的发育和分化过程中起重要作用,但在MSCs多向分化中的作用尚未见报道.本研究检测了Bzd对MM患者骨髓MSCs自噬活性与成骨分化潜能的影响,初步探讨自噬在骨髓瘤骨病中的作用.
