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Carfilzomib治疗复发/难治多发性骨髓瘤的临床进展
Carfilzomib为2代蛋白酶体抑制剂,近期已用于复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗.该药对硼替佐米耐药和未接受过硼替佐米治疗的患者都有较好疗效,且不良反应可耐受.与1代蛋白酶体抑制剂硼替佐米比较,Carfilzomib引起的外周神经病变少见.
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多发性骨髓瘤治疗药 Carfilzomib
蛋白酶体抑制剂 carfilzomib(商品名:Kyprolis)于2012年7月获美国FDA批准,用于治疗已使用过包括硼替佐米和免疫调节药物在内的2种以上治疗方案,但在60 d内疾病仍有进展的多发性骨髓瘤患者.药理研究表明:该药可与20S蛋白酶体的含苏氨酸N-末端活性位点可逆性结合.在用实体瘤和血液肿瘤细胞进行的体外实验中,carfilzomib 表现出抗细胞增殖和促凋亡活性;在用多发性骨髓瘤、血液肿瘤和实体瘤动物模型进行的体内实验中也显示出蛋白酶体抑制活性,并能延迟肿瘤的生长.
关键词： 多发性骨髓瘤 Carfilzomib 蛋白酶体抑制剂 -
多发性骨髓瘤治疗药物Carfilzomib
由Onyx制药公司开发的carfilzomib(商品名:Kyprolis)于2012年7月20日获美国FDA批准,用于治疗曾接受过至少2种既往治疗方案[包括硼替佐米(商品名:Velcade)和免疫调节治疗]的多发性骨髓瘤患者.此前,一项共有266名曾接受至少2种既往治疗(包括硼替佐米和沙利度胺)的多发性骨髓瘤复发患者参加的临床研究对carfilzomib静脉给药的安全性和有效性进行了评价.结果显示:治疗后肿瘤完全或部分消失的受试者比例,即总体应答率(ORR)为23%,应答持续时间中位数为7.8个月.研究中常见不良反应(发生的受试者比例高于30%)包括疲劳、低血细胞计数和低血小板水平、气短、腹泻和发烧.与carfilzomib治疗相关的严重不良反应包括心衰和气短.若发生此类严重不良反应,应对患者进行密切监测,并予以治疗.
关键词： Carfilzomib Kyprolis 多发性骨髓瘤 -
Carfilzomib：从天然产物到药物的研发历程
天然产物及其衍生物是药物的重要来源。Carfilzomib 是一个以天然产物为先导通过结构优化得到的用于治疗多发性骨髓瘤的药物，其先导化合物 Epoxomicin 是从微生物中发现的具有抗癌活性的环氧酮肽类天然产物，能够选择性地抑制蛋白酶体，其环氧酮结构以独特的两步反应和蛋白酶体共价结合，因此克服了同类药物的脱靶缺点。以 Epoxomi-cin 为先导，通过结构优化得到活性更强、成药性性更好的 Carfilzomib，作为新一代蛋白酶体抑制剂于2012年上市。
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Carfilzomib联合Z-VAD-FMK对肿瘤恶病质的防治作用
目的 评价联合运用蛋白酶体抑制剂Carfilzomib与Caspase抑制剂Z-VAD-FMK对肿瘤恶病质的防治作用及其机制.方法 BALB/c小鼠前腋皮下接种结肠腺癌C26细胞,建立肿瘤恶病质动物模型.随后在不同时间点给予Carfilzomib和Z-VAD-FMK单独与联合用药,检测荷瘤小鼠体质量、腓肠肌质量、肿瘤质量和体积、自发性生理活动和生存时间;qRT-PCR和Western blot检测腓肠肌Caspase3、MuRF1和MAFbx的mRNA表达水平和蛋白水平.结果 Carfilzomib与Z-VAD-FMK联合作用缓解荷瘤小鼠体质量下降,抑制骨骼肌萎缩和肿瘤生长,提高自发性生理活动和延长生存时间;减少腓肠肌MuRF1、MAFbx和Caspase3表达;联合作用大于单独用药(P＜0.05),预防作用明显大于治疗作用(P＜0.05).结论 Carfilzomib与Z-VAD-FMK联合作用抑制了恶病质荷瘤小鼠腓肠肌泛素蛋白酶体通路和凋亡通路,可以预防和治疗肿瘤恶病质的发生、发展.
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Carfilzomib缓解肿瘤恶病质骨骼肌消耗及其分子机制
目的探讨carfilzomib (CFZ)缓解肿瘤恶病质骨骼肌消耗及其机制.方法BALB/c小鼠皮下接种小鼠结肠癌C26细胞,构建肿瘤恶病质模型,将40只BALB/C小鼠按随机数字表法分为健康组(HC)、CFZ预防组(CP)、CFZ治疗组(CT)、恶病质组(CC),每组10只.监测摄食量、体质量及自发性活动,接种后第5、12天CP、CT组分别腹腔注射CFZ,第19天处死取标本.称量小鼠、腓肠肌、肿瘤质量,测量肿瘤体积,ELISA法检测血清肾素和血管紧张素Ⅱ水平,qRT-PCR和Western blot检测腓肠肌ATF2、pATF2、MAFbx和MuRF1的mRNA和蛋白水平.结果 小鼠质量和腓肠肌质量HC组＞ CP组＞CT组＞CC组(P＜0.05),肿瘤质量和体积CC组＞CT组＞CP组(P＜0.05);血清肾素、血管紧张素Ⅱ,腓肠肌ATF2、MuRF1和MAFbx mRNA及蛋白质HC组＞CP组＞CT组＞CC组(P＜0.05),而pATF2与ATF2的比值CP组＞CT组＞HC组＞CC组(P＜0.05).结论CFZ缓解肿瘤恶病质小鼠骨骼肌消耗可能与抑制pATF2降解而阻断肾素血管紧张素系统、抑制泛素蛋白酶体通路和肿瘤生长有关.
