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4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H咪唑-2-基]苯甲酰胺的合成工艺改进
目的改进4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酰胺(SB-431542)的合成工艺.方法关键中间体4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-N-1-羟基咪唑-2-基]苯腈(1)以三氯化肽[Ti(Ⅲ)Cl3]还原得到4-[4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯腈(2);2在叔丁醇中以氢氧化钾水解将腈基转化为胺酰基得到了SB-431542.结果与讨论中间体和终产物经1H-NMR和MS鉴定,均与文献的数据相符.该合成工艺缩短了合成路线、简化了操作、提高了收率和纯度,避免了使用毒性大的亚磷酸三乙酯[P(OEt)3].
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Notch通路对乙醛激活大鼠肝星状细胞株的增殖及转分化的影响
目的 观察Notch通路对乙醛激活大鼠肝星状细胞株HSC-T6增殖并转分化为肌成纤维细胞的影响.方法 HSC-T6细胞常规培养及乙醛处理,加入Notch途径特异性阻断剂DAPT和TGF-β/ALK5途径特异性阻断剂SB-431542,分为空白组、单阻断组及双阻断组;MTT法检测细胞增殖;ELISA法检测Ⅰ型胶原蛋白(TIMP Ⅰ)、纤维黏连素(FN)的表达;RT-PCR检测Notch途径节点分子RBP-JK、Hes1及效应蛋白Smad3表达量;Western印迹检测细胞内效应蛋白α-SMA的表达.结果 MTT检测发现乙醛刺激明显增强HSC活性(P＜0.05),阻断组明显下调(P＜0.05);ELISA结果表明乙醛刺激后TIMPⅠ和FN的表达明显上调(P＜0.05),阻断组明显下调(P＜0.05);RT-PCR检测Hes1乙醛刺激后上调明显(P＜0.05),阻断组RBP-JK、Hes1及Smad3明显下调(P＜0.05),双阻断组Hes1及Smad3下调更明显(P＜0.05);Western印迹检测结果显示乙醛刺激明显促进α-SMA表达(P＜0.05),阻断组明显下调(P＜0.05),双阻断组下调更明显(P＜0.05).结论 Notch通路明显影响乙醛对肝星状细胞的增殖及转分化为肌成纤维细胞.
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SB-431542对树突状细胞融合疫苗的制备和抗小鼠胰腺癌效应的影响
目的 研究SB-431542对树突状细胞(DC)融合疫苗的制备和抗小鼠胰腺癌效应的影响.方法 ①SB-431542(转化生长因子-β1受体阻滞剂)与粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-4、脂多糖联合应用,刺激C57BL/6小鼠骨髓来源DC成熟,应用聚乙二醇融合技术融合DC和小鼠胰腺癌细胞,制备融合疫苗.②观察细胞形态、细胞表面表达、MTT比色法检测检测肿瘤细胞体外杀伤细胞毒活性.③制备荷瘤胰腺癌小鼠模型,分三组分别观察肿瘤体积大小,生存期观察.结果 ①在SB-431542参与下,成熟DC的细胞数目及形态无显著改变.②DC表面CD80、CD86、CD40的表达较未加SB-431542显著增高；MTT比色法,添加SB-431542的DC疫苗组对肿瘤细胞的杀伤抑制率显著提高.③体内抗肿瘤效应SB-431542的DC疫苗组肿瘤大小明显减小,生存期显著提高(P＜0.05).结论 SB431542组融合细胞的分子表达较非SB-431542组显著提高,体外体内均显示SB-431542组有更好的抗肿瘤效应,说明SB-431542对增强融合疫苗抗胰腺癌特异性免疫效应有明显的作用.
