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三核苷酸重复疾病与植入前遗传学诊断
三核苷酸重复疾病(TRD)是指由于致病基因三核苷酸重复序列拷贝数目的不稳定而异常扩增导致的一类常见的遗传性疾病.它包括多种神经系统变性性疾病,尤其是脊髓小脑性共济失调(SCA).采用PCR或FISH技术的植入前遗传学诊断(PGD)通过对遭受多种单基因遗传病威胁的早期胚胎的检查而从根本上避免患病后代的产生,具有广阔的临床应用前景.
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神经元核内包涵体的研究进展
神经元核内包涵体(neuronal intranulear inclusions,NIIs)是遗传性神经变性疾病的一种重要的病理表现,尤其在三核苷酸重复疾病(triplet repeat disease)中更被视为特征性的病理表现,尽管分子遗传学研究已证实基因突变导致的三核苷酸重复的异常扩增引起了相应的临床疾病,但三核苷酸重复引起神经变性的发病机制尚不明确,越来越多的学者认为神经元核内包涵体的出现不是一个孤立的事件,尽管对其在神经变性中的作用还存在很大争议,神经元核内包涵体的研究可能对神经变性的机制提供重要线索,本文主要综述神经元核内包涵体可能的形成机制及其在神经变性疾病中的意义.
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细胞凋亡在脊髓小脑性共济失调3型发病机制中的作用
目的研究细胞凋亡在脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)分子发病机制中的作用.方法将带有SCA3正常与突变基因的增强型绿色荧光蛋白真核表达载体(pEGFP)转染大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(PCC12)细胞,采用丫啶橙(AO)染色及电镜观察细胞凋亡的发生情况,免疫荧光检测转染后24 h、72h、120h半胱氨酸天门冬氨酸酶3、8(caspase3、8)在细胞核内的分布及其与核内包涵体(INIs)共定位的情况;缺口末端标记(TUNEL)法观察正常基因组与突变基因组以及突变基因组在给予广谱caspase阻断剂zVAD-fmk(100μmol/L)后细胞凋亡的变化.结果随着转染后时间的延长,突变基因组细胞发生了明显的凋亡,caspase3、caspase8核内与INIs共定位.正常组与突变组TUNEL阳性细胞数有明显差异并有显著性意义(P＜0.01),突变组在给予zVAD-fmk后细胞凋亡明显减轻,差异有显著性意义(P＜0.01).结论细胞凋亡在SCA3发病机制中起重要的作用,抑制凋亡通路可以减少细胞死亡,推测对凋亡环节的干预有可能成为SCA3治疗的靶点.
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脊髓小脑性共济失调12型的分子遗传学诊断及临床分析
[目的]研究分析脊髓小脑性共济失调12型(SCA12)的分子诊断及临床表现特征.[方法]对临床诊断为脊髓小脑性共济失调(SCA)的36个家系43例患者、38例散发患者、60名家系"健康"个体及44名正常对照,通过聚合酶链反应(PCR)对SCA12基因含有CAG三核苷酸重复片段进行扩增,并利用ABI 373测序仪对异常等位基因片段进行DNA测序,聚丙烯酰胺凝胶电泳并以图像分析软件计算其长度,推算所有正常和异常扩增等位基因内CAG重复次数.[结果]正常我国南方汉族人群SCA12等位基因CAG重复数目为22～27.检出1个家系患者1例,症状前患者2例,两个等位基因中一个异常等位基因内CAG重复数目为68次.[结论]SCA12比较罕见,CAG三核苷酸重复异常扩增是其致病原因,分子遗传学分析可确证临床诊断和症状前诊断,并可为遗传咨询提供依据.该例为国内首次报道.
