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脆性X综合征分子病理及治疗研究进展
脆性x综合征(FXS)是一种常见的遗传性智力低下综合征,其发病率仅次于唐氏综合征,呈X连锁遗传.FXS的发病率男性为1/4000,女性为1/6000.99%以上的FXS患者,其发病的分子遗传学基础是FXS智力低下基因1(FMR1)动态突变,使其编码的脆性X蛋白(FMRP)表达减少或者缺失.
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一个脊髓小脑共济失调家系的分子遗传学研究
目的 研究1个汉族脊髓小脑共济失调(SCAs)家系的基因分型.方法 收集该SCAs家系中的6例患者和有血缘关系的40例无症状者共46人的外周血样品,结合先证者的临床体征及二代测序结果,采用多聚酶链式反应(PCR)对该家系致病基因ATXN2的CAG三核苷酸重复片段进行扩增,通过琼脂糖凝胶电泳和PCR产物测序的方法确定该家系所有成员的正常与异常扩增等位基因内三核苷酸重复次数.结果 该家系的遗传性SCAs为常染色体显性遗传,4代46人中有6例SCA2患者,7例为致病等位基因携带者.患者ATXN2两个等位基因中的1条CAG三核苷酸重复次数在正常范围内,另1条CAG三核苷酸重复次数在异常范围.患者异常等位基因CAG三核苷酸重复次数范围为40～46次.结论 该家系为CAG三核苷酸重复序列动态突变引起的常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调Ⅱ型,基因诊断还发现该家系中有7名致病等位基因携带者.
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遗传性共济失调的分子病理学研究进展
遗传性共济失调(hereditary ataxia,HA)是一组以共济失调为主要临床表现的神经系统遗传变性病.病变部位主要在脊髓、小脑、脑干,故也称脊静小脑-脑干疾病,或脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxias,SCAs).本病可伴有其他系统异常,如骨骼畸形,眼部症状,前庭及听力障碍,心脏、内分泌及皮肤病变等.
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多聚谷氨酰胺病CAG重复序列动态突变机制研究进展
多聚谷氨酰胺病是一类中枢神经系统退行性疾病.由致病基因外显子内胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列拷贝数异常扩增导致其编码的多聚谷氨酰胺链异常延长,引起多聚谷氨酰胺扩展突变蛋白积聚而致病.迄今为止,共发现9种因多聚谷氨酰胺扩展突变型蛋白积聚引起的遗传性神经退行性疾病.CAG重复序列在代间传递过程中发生动态突变(拷贝数不断扩增),进而导致发病年龄提前和疾病严重程度增加.
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基因确诊的肯尼迪病1家系报告
目的 研究肯尼迪病(KD)的遗传学和临床特点,并讨论基因检测对该病确诊及预防的意义.方法对1名疑诊为KD的患者的临床资料进行收集和分析,完善血常规、电解质、肝功能、肌酶谱、性激素、肌电图等检查.收集患者及3位亲属的外周血,检测雄激素受体(AR)基因第一外显子中CAG的重复次数.结果患者有躯干、四肢及延髓肌肉的无力、萎缩、震颤,伴有乳腺发育;血清肌酸激酶升高;血清孕酮水平升高,睾酮及其他指标正常;肌电图示神经源性损害.先证者CAG重复数为48次,其二哥为49次,先证者的女儿为48/22次,为携带者.先证者的儿子无该突变.结论KD是一种X-连锁隐性遗传病,主要临床特点为缓慢进展的脊髓、延髓肌肉的萎缩和无力.基因检测不但能帮助患者及其家庭确诊、筛查及预防该病,而且为遗传病的探索提供了支持.
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动态突变的产生、致病作用及主要相关疾病
基因内或侧翼序列的一些DNA重复序列与许多人类遗传病的发病有关.这些DNA重复序列主要包括CAG、CCG、CTG等三核苷酸重复序列,以及其他长度不等的小卫星、微卫星重复序列等.它们的拷贝数在世代传递的过程中发生扩增,并常在体细胞中发生长短不等的扩增而造成体细胞的嵌合性.这种不稳定的突变形式称为动态突变.发生动态突变的DNA重复序列通过导致基因功能丢失或获得异常表达产物等途径致病.目前已知的动态突变疾病大约有20种.本文就动态突变有关的新进展作一论述.
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Kennedy病一家系的临床特点及雄激素受体基因突变分析
目的：探讨 Kennedy病(KD)的临床表现及基因突变特点。方法对一KD家系进行详细的临床检查，总结所有患者的临床表现，并对雄激素受体(AR)基因1号外显子CAG序列重复数进行检测。结果该家系中有3例患者，均为男性。2例以下肢无力起病，1例以乳房发育为首发症状。3例患者均存在脊髓及延髓肌群肌无力萎缩、乳房女性化及性功能减退，血清肌酸激酶及雌二醇水平增高。肌电图均显示慢性神经源性损害，运动合并感觉神经受累。AR基因1号外显子中CAG重复次数分别为49、50及48次。结论 KD的临床表型具有多态性，致病基因具有遗传不稳定性。
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脊髓小脑性共济失调6型的分子遗传学诊断及临床特点
目的研究脊髓小脑性共济失调6型(SCA6)的基因诊断方法及临床特点.方法对临床诊断为脊髓小脑性共济失调(SCA)的36个家系43例患者及38例散发患者,应用聚合酶链反应对SCA6基因含有CAG三核苷酸重复片段进行扩增,并对异常等位基因片段进行DNA测序,计算CAG重复次数;对2例SCA6患者临床资料进行分析.结果正常人的SCA6等位基因CAG重复数目为10～13.本组检出家族性患者1例,散发患者1例,其异常等位基因内CAG重复数目分别为25、24.患者临床基本特征为缓慢进展的小脑性共济失调、眼震、构音障碍.结论致病基因内CAG三核苷酸重复异常扩增是SCA6的确诊依据.SCA6的临床表现与其他SCA亚型无明显差别.
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遗传性脊髓小脑共济失调的发病机制及临床表型
遗传性脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxias,SCAs)呈常染色体显性遗传,是以小脑性运动机能障碍为主要临床特征的运动失调性疾病.发病年龄多在青壮年,亦有报导在幼儿和老年时期发病.该病情进展缓慢,逐渐加重,并伴有复杂的小脑症状和非小脑表现.由于动态突变是其主要突变方式,导致该疾病临床症状复杂,具有明显的临床变异性和遗传异质性.本文结合相关文献对SCAs的发病机制及临床表型进行综述.
关键词： 遗传性脊髓小脑共济失调(SCAs) 临床特征 动态突变 发病机制 -
湖南汉族人群遗传性脊髓小脑型共济失调患者三核苷酸突变频率分布
目的:研究湖南汉族人群中脊髓小脑性共济失调(SCAs) 不同基因亚型的分布状况.方法:应用聚合酶链式反应(PCR) 和变性聚丙烯胺凝胶电泳以及测序技术, 检测分析了139个常染色体显性遗传SCA家系和61个散发SCA患者的SCA1,SCA2,SCA3,SCA6,SCA7,SCA17,齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)三核苷酸重复序列突变.结果:在139个SCA家系中,11个家系(7.9%)有SCA1突变,9个家系(6.5%)有SCA2突变,71个SCA家系(51.1%)有SCA3突变, 4个家系(2.9%)有SCA6突变,2个家系(1.4%)有SCA7突变.未检出SCA17,DRPLA亚型.在散发患者中发现1例SCA2患者、3例SCA3患者、1例SCA6患者.结论:SCA3为常见类型;其次为SCA1,SCA2;SCA6,SCA7患者少见.
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多系统萎缩患者三核苷酸动态突变研究
目的 对多系统萎缩(MSA)患者进行SCA2、SCA3/MJD、TBP基因三核苷酸动态突变检测.方法 应用聚合酶链式反应和变性聚丙烯酰胺凝胶电泳以及毛细管电泳方法对45例临床诊断为MSA的患者以及50名健康志愿者进行SCA2、SCA3/MJD、TBP基因CAG/CAA三核苷酸动态突变检测.结果 MSA患者SCA2、SCA3/MJD、TBP基因CAG/CAA三核苷酸重复次数范围分别为20-28、 14-34、26-38次,健康志愿者分别为17-30、14-38、24-40,未在MSA患者中发现SCA2、SCA3/MJD、TBP基因三核苷酸动态突变.结论 SCA2、SCA3/MJD、TBP基因三核苷酸动态突变不是MSA病人的常见病因.
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广东汉族人遗传性脊髓小脑型共济失调基因突变的研究
目的研究广东汉族人遗传性脊髓小脑型共济失调(SCA)的亚型(SCA1、SCA2、SCA3和SCA7)基因突变分布频率.方法对临床诊断为SCA的18个家系24例SCA患者、22例散发SCA患者、45名家系"正常人"及30名非家系健康人,通过聚合酶链反应(PCR)及聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)等技术检测SCA1、2、3、7基因内CAG三核苷酸重复序列突变,并利用ABI310、377测序仪对异常等位基因片段进行DNA测序.结果在18个SCA家系中,1个家系(5.55%)有SCA1基因突变,2个家系(11.11%)有SCA2基因突变,7个家系(38.88%)有SCA3基因突变,未发现SCA7突变,.在家系成员中检出1例症状前SCA3患者.22例散发性患者中检出SCA1、SCA2、SCA3和SCA7各1例,各占4.54%.SCA1患者CAG重复数为53～56次,正常人19～34次;SCA2患者CAG重复数为38～45次,正常人20～25次;SCA3患者GAG重复数为74～81次,正常人14～40次.SCA7患者CAG重复数为65次,正常人为9～19次.结论提示中国人SCA主要为SCA3/MJD型,其次为SCA2和SCA1.基因分析对家族性以及散发性SCA患者的临床确诊和遗传咨询均有重要意义.
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脊髓小脑性共济失调7型的分子遗传学诊断及临床分析
目的研究分析脊髓小脑性共济失调7型(SCA7)的分子遗传学诊断、应用以及临床表现特征.方法对临床诊断为SCA的36个家系43例病人、38例散发SCA患者、60名家系"健康个体"以及44名非家系正常对照人员,通过PCR及聚丙烯酰胺凝胶电泳等技术检测SCA7基因位点内CAG三核苷酸重复扩增次数,并利用ABI373测序仪对异常等位基因片段进行DNA测序.结果我国南方正常人群SCA7等位基因CAG重复数为9～19.检出2个家族性、1个散发性共3例SCA7患者,测序证实其异常等位基因内CAG重复数目分别为65、65、63.结论 SCA7基因内部CAG三核苷酸重复异常扩增是该病致病原因,利用分子遗传学分析可进行基因诊断,为症状前诊断及遗传咨询提供依据.
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脊髓小脑性共济失调12型的分子遗传学诊断及临床分析
[目的]研究分析脊髓小脑性共济失调12型(SCA12)的分子诊断及临床表现特征.[方法]对临床诊断为脊髓小脑性共济失调(SCA)的36个家系43例患者、38例散发患者、60名家系"健康"个体及44名正常对照,通过聚合酶链反应(PCR)对SCA12基因含有CAG三核苷酸重复片段进行扩增,并利用ABI 373测序仪对异常等位基因片段进行DNA测序,聚丙烯酰胺凝胶电泳并以图像分析软件计算其长度,推算所有正常和异常扩增等位基因内CAG重复次数.[结果]正常我国南方汉族人群SCA12等位基因CAG重复数目为22～27.检出1个家系患者1例,症状前患者2例,两个等位基因中一个异常等位基因内CAG重复数目为68次.[结论]SCA12比较罕见,CAG三核苷酸重复异常扩增是其致病原因,分子遗传学分析可确证临床诊断和症状前诊断,并可为遗传咨询提供依据.该例为国内首次报道.
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雄激素受体基因动态突变及线粒体基因分析诊断Kennedy病1例报告
目的 通过对一例肌肉活检提示线粒体肌病的患者进行雄激素受体基因(androgen receptor gene,AR)进行动态突变分析和全线粒体(mtDNA)基因扫描明确诊断.方法 使用PCR方法分析患者雄激素受体(androgen receptor gene,AR)基因的CAG重复序列数,使用Touch Down PCR方法分析患者全线粒体基因突变.结果 该患者雄激素受体基因第一个外显子(Xqll-12)上存在46个三核普酸(CAG)重复,确诊Kennedy病.全线粒体(mtDNA)基因分析未显示线粒体疾病的相关致病突变.结论 AR基因CAG动态突变分析和全mtDNA基因扫描是KD与线粒体脑肌病鉴别诊断或KD并发线粒体脑肌病诊断的重要依据.
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遗传性痉挛性截瘫37例临床研究
目的:研究遗传性痉挛性截瘫的临床表现和遗传特征.方法:回顾性分析37例患者的临床资料并随访观察.结果:该组起病年龄1～50岁,35岁以前起病26例,35岁以后起病11例.单纯型较复杂型多见(30:7).临床表现复杂多样,骨骼畸形是本病的重要体征.9个家系(50%)有阳性家族史,散发病例9例.在3代或3代以上成员发病的家系中,均有随代数延续、发病年龄提前及病情加重现象.结论:该组遗传性痉挛性截瘫具有临床异质性、遗传异质性及遗传早现的特征.
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重庆地区脊髓小脑共济失调的临床特征分析与分子遗传学研究
目的 研究重庆地区遗传性脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)的遗传学分型及临床表现.方法 应用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)和琼脂糖凝胶电泳以及DNA测序技术,分析了10个常染色体显性脊髓小脑共济失调家系及9例散发小脑性共济失调患者的SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12、SCA17、齿状核红核苍白球路易体萎缩(dentatorubralpallidoluysian atrophy,DRPLA)的致病基因,并结合临床资料进行分析.结果 其中8个家系分子遗传学检测明确为SCA3型,另外2个家系及散发患者均未明确其遗传学亚型.8个SCA3家系中,通过基因诊断确诊患者15例,CAG重复58 ～71次,症状前患者7例,CAG重复56 ～71次.SCA3临床表现以小脑共济失调及构音障碍为主,有典型的遗传早现现象,影像学表现为幕下脑萎缩.结论 SCA3是重庆地区常见的脊髓小脑共济失调类型,主要表现为小脑共济失调、构音障碍及幕下脑萎缩.家族性SCA患者脑萎缩程度较散发患者轻,患者脑干萎缩程度与病程相关,病程越长,脑干萎缩越严重.
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脊髓小脑性共济失调一家系的遗传学研究
目的 对一个常染色体显性遗传的脊髓小脑共济失调家系(spinocerebellar ataxias,SCA)进行基因诊断并探讨其临床特点.方法 完成家系调查和系谱分析,通过聚合酶链式反应和直接测序的方法 对收集到的家系成员进行脊髓小脑性共济失调致病基因CAG三核苷酸重复数目的 检测.结果 该家系呈常染色体显性遗传模式,家系中3名患者均于30岁后逐渐表现为行走不稳、饮水呛咳、言语不清等共济失调的临床特征.对所有家系成员进行基因诊断,结果 发现,SCA2和SCA3致病基因的CAG重复数目均在正常范围内;而家系中3名患者SCA1致病基因出现异常等位基因,CAG扩增次数分别为43、48和51次,另有2名成员 GAG重复次数分别为53次和50次,诊断为症状前患者.结论 该家系为三核苷酸重复序列(CAG)动态突变引起的常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调Ⅰ型,基因诊断还发现家系中2名症状前患者.
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亨廷顿舞蹈病一家系的基因诊断与产前诊断
目的 对亨廷顿舞蹈病一家系进行遗传学分析,为家系成员提供遗传咨询和诊断,为研究舞蹈病的发病机制和治疗方法提供依据.方法 对患者进行家系调查和系谱分析,收集家系成员的临床资料,提取家系成员的外周血以及羊水基因组DNA进行遗传学分析.结果 通过基因诊断确诊了家系中一早发型舞蹈病患者,检出了1名症状前患者,并经羊水DNA分析对1名22周胎儿进行了产前诊断.基因测序发现,先证者突变IT15基因CAG重复次数为66,症状前患者为48次,胎儿为69次.结论 该家系具有亨廷顿舞蹈病典型的遗传学特征和临床特征,通过分子遗传学手段对家系成员进行基因确诊、症状前诊断乃至产前诊断有着非常重要的意义.
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常染色体显性小脑性共济失调致病基因动态突变位点三核苷酸重复变异的研究
目的 探讨毛细管电泳技术在动态突变位点检测中的技术问题,并分析常染色体显性小脑性共济失调(autosomal dominant cerebellar ataxias,ADCA)患者与正常对照人群脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)1,2,3,6,7亚型的致病基因动态突变位点三核苷酸重复数的分布范围,以期为今后标准化ADCA基因检测技术及中国人群制定相关基因动态突变量化标准提供依据.方法 以263个ADCA家系的先证者及261个无亲缘关系的正常对照为对象,应用荧光PCR-毛细管电泳及DNA测序技术进行上述SCA致病基因内动态突变位点基因分型,统计分析不同对照下各基因动态突变位点毛细管电泳检测重复数与DNA测序结果的差异,以及各基因三核苷酸重复特点及重复次数分布范围.结果 以DNA测序所确定的重复次数为标准,SCA各致病基因动态突变位点的PCR产物在毛细管电泳中,迁移率均大于GC含量相对均衡的分子量内标片段,其中SCA2、6、7亚型基因位点尤为明显.以各基因已知CAG重复数片段为外标计算受检标本CAG重复数,可将误差缩小至±1个拷贝.在各基因CAG正常重复范围内,PCR产物毛细管电泳迁移率主要与CAG拷贝数相关,而与CAG拷贝数变异所致PCR产物GC含量变化的关系不明显.在263个ADCA家系中,发现SCA1家系6个(2.28%),SCA2家系8个(3.04%),SCA3家系81个(30.80%),未发现SCA6和SCA7家系.排除上述突变基因后,正常等位基因重复次数变异范围在SCA1为17～36次,杂合率为76.1%,SCA2为13～30次,杂合率为17.7%,SCA3为14～39次,杂合率为74.4%,SCA6为6～16次,杂合率为72.1%,SCA7为6～13次,杂合率为41.3%.突变等位基因重复次数变化范围在SCA1为49～56次,SCA2为36～41次,SCA3为59～81次.未发现单一位点纯合突变或两位点双重杂合突变患者.结论 通过设置有限数量的已知拷贝数对照,进行荧光PCR-毛细管电泳检测,可以准确地计算出SCA致病基因动态突变位点CAG重复次数.本研究结果支持中国人群中SCA3致病基因突变是导致ADCA的常见病因.SCA1,2,3,6,7亚型致病基因正常与突变的CAG重复数资料可为中国人ADCA动态突变量化标准的建立提供参考.
关键词： 常染色体显性小脑性共济失调 遗传性脊髓小脑性共济失调 基因 动态突变
