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氧化应激、PARP-1和NAD+在缺血性脑损伤中的作用和机制
脑卒中是造成死亡和终生残疾的重要原因之一.尽管以往的研究已使我们对此疾病机制的理解有了很大进步,但仍有很多关键的病理机制尚不清楚,有效治疗方法仍十分匮乏.由于脑卒中对人民健康和社会经济发展造成了巨大的威胁,因此对其机制的研究及新治疗方法的探索有重大意义.组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)是目前美国食品药品管理局(FDA)唯一批准的治疗脑卒中药物,然而其不良反应以及必须在脑卒中后4.5 h内使用的时间窗限制了其临床应用[1].因此,有必要进一步了解缺血性脑损伤的机制及治疗脑缺血的新方法.
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沉默PARP-1对乳腺癌细胞MCF-7顺铂耐药的影响
目的:探究沉默多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP-1)对乳腺癌细胞MCF-7顺铂耐药的影响及可能的作用机制.方法:Western blot及real-time PCR实验检测乳腺癌细胞株MCF-7及相应耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的表达情况.采用转染PARP-1小干扰RNA(siRNA)的方法沉默乳腺癌耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的表达,CCK-8法检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡,Western blot检测PARP-1、Bcl-2、Bax、cleaved caspase-3、caspase-3、细胞色素C(Cyto-C)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)和磷酸化ERK(p-ERK)的蛋白水平.结果:耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的mRNA及蛋白表达水平均明显高于亲本细胞株(P<0.05);并且在亲本细胞株MCF-7中加入顺铂刺激后,PARP-1的蛋白表达水平明显升高(P<0.05).沉默PARP-1可诱导乳腺癌耐药细胞株MCF-7/DDP的凋亡,增强细胞对顺铂的敏感性,还可下调Bcl-2/Bax 和p-ERK的蛋白水平,同时上调cleaved caspase-3及Cyto-C的蛋白水平.而应用ERK特异性抑制剂U0126后,PARP-1沉默组的细胞活力进一步降低.结论:沉默乳腺癌耐药细胞株MCF-7/DDP中PARP-1的表达可恢复细胞对顺铂的敏感性,促进细胞经线粒体途径的凋亡,其机制可能与其抑制ERK的磷酸化,进而阻断该信号通路有关.
