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三阴性乳腺癌患者中FOXA1与雌激素受体β的表达及其相关性研究
背景与目的：研究显示雌激素受体β(estrogen receptor beta，ERβ)在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)中的表达与TNBC患者的预后可能存在正相关，而ERβ和雌激素受体α(estrogen receptor alpha，ERα)存在高度同源性，ERα的表达和活性与叉头框蛋白A1(fork head box protein A1，FOXA1)密切相关。该研究旨在分析FOXA1和ERβ在TNBC中的表达情况及其与临床病理指标及预后的相关性。方法：收集2011年11月—2013年12月北京协和医院乳腺癌标本，根据ERα、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)的表达情况，筛选出TNBC。根据ERβ表达，随机选取ERβ阳性和阴性的乳腺癌标本各30例，应用免疫组化检测样本中FOXA1表达情况。由于染色不佳及飞片等原因，终获得染色情况佳的标本共48例(ERβ阴性20例，ERβ阳性28例)。比较TNBC中FOXA1及ERβ表达的相关性及其与各临床病理指标及预后之间的关系。结果：FOXA1总体阳性率为35.4%(17/48)，其中ERβ阳性组FOXA1阳性率为35.7%(10/28)，ERβ阴性组FOXA1阳性率为35%(7/20)，两组差异无统计学意义(P=0.83)，即FOXA1的表达与ERβ的表达无相关性。FOXA1阳性组与FOXA1阴性组的患者年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移数目、肿瘤分级、肿瘤分期、诺丁汉预后指数(Nottingham prognostic index，NPI)和无病生存率(disease free survival，DFS)差异均无统计学意义；两组Ki-67指数差异具有统计学意义(P<0.01)，即在FOXA1阳性组中Ki-67指数显著低于FOXA1阴性组，两者呈负相关。结论：在TNBC中，FOXA1的表达与ERβ的表达差异无统计学意义，FOXA1的表达与Ki-67指数呈负相关，提示FOXA1阳性表达的三阴性乳腺癌细胞增殖性较低。
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FOXA 1对人乳头状甲状腺癌细胞增殖与细胞周期的影响及其机制探讨
目的：观察叉头框蛋白A1（FOXA1）对人乳头状甲状腺癌TPC1细胞增殖及细胞周期的影响，并探讨其机制。方法培养TPC1细胞，分为两组，分别转染Flag-vector（空载体组）及Flag-FOXA1（FOXA1组）。转染12、24、36 h时，采用MTT法检测两组细胞增殖活性。转染24 h后，采用流式单染细胞术检测细胞周期，采用Real-time PCR法检测细胞周期调控蛋白27（p27 Kip1）、细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1） mRNA的表达，采用Western blot法检测p27 Kip1、CDK2、Cyclin D1蛋白的表达。结果与空载体组比较，FOXA1组细胞增殖率增加，G1期细胞比例减少，而 S 期细胞比例增加（P均＜0．05）。与空载体组比较，FOXA1组 p27 Kip1 mRNA及蛋白表达降低，CDK2、Cyclin D1 mRNA及蛋白表达增加（P均＜0．05）。结论 FOXA1可促进TPC1细胞增殖，使S期细胞增加，其机制可能与下调p27 Kip1及上调CDK2、CyclinD1表达有关。
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E-Cad、EGFR和FOXA1在三阴性乳腺癌中表达的临床意义
目的 研究健康人群、三阴性乳腺癌(TNBC)与非三阴性乳腺癌(NTNBC)患者血清中可溶性E-钙黏蛋白(E-Cad )、表皮生长因子受体(EGFR )的表达和意义.方法 选取49例三阴性乳腺癌患者(TNBC组),198例非三阴性乳腺癌患者(NTNBC组)和50例健康人群(非患者组)作为研究对象.采用酶联免疫吸附试验检测血清中E-Cad和EGFR表达水平,免疫组织化学检测FOXA1表达.采用ROC曲线评价血清E-Cad和EGFR对乳腺癌或TNBC的临床诊断价值,并以Youden指数作为诊断试验的准确度评价指标,分别预测血清中E-Cad和EGFR的诊断界值.结果 与非患者组比较,乳腺癌患者E-Cad、EGFR和FOXA1表达升高(P＜0.01).与NTNBC组比较,TNBC组E-Cad表达差异无统计学意义(P＞0.05),而EGFR表达升高 (P ＜0.01 ),且FOXA1表达降低(P＜0.01).E-Cad和EGFR诊断乳腺癌的ROC曲线下面积(AUC )分别为 0.965 (95％CI: 0.944, 0.986 ), 0.758 (95％CI: 0.686, 0.830 ),当 E-Cad 和 EGFR 的界值分别为 1 010.7 和 107.9 ng/ml时,Youden指数为0.807和0.385,诊断乳腺癌的敏感性为92.7％和78.5％,特异性为88.0％和60％. EGFR诊断 TNBC 的 ROC 曲线下面积为 0.776 (95％CI: 0.703, 0.848 ),界值为 139.5ng/ml 时,Youden 指数为0.473,诊断TNBC的敏感性为79.6％,特异性为67.7％.结论 FOXA1可作为乳腺癌或TNBC的辅助诊断指标;血清E-Cad和EGFR检测可作为诊断乳腺癌的指标,且EGFR可作为TNBC的诊断指标.
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微小RNA-30a通过靶向调控FOXA1的表达抑制肝细胞癌细胞增殖
目的 探索微小RNA-30a(miR-30a)在肝细胞癌(HCC)中的表达及调控HCC细胞增殖的相关分子机制. 方法 收集配对的HCC及癌旁组织30对,分别采用实时荧光定量PCR和Western印迹法检测叉头框蛋白A1 (FOXA1) RNA和蛋白表达,四甲基偶氮唑蓝比色法(MTT)检测HepG2细胞增殖,萤光素酶报告基因检测验证miR-30a与FOXA1的靶点关系,MTT和Western blot法检测转染miR-30a后HepG2细胞增殖及FOXA1蛋白的表达.两组数据分析比较采用t检验,多组数据分析比较采用单因素方差分析,P＜ 0.05为差异有统计学意义.结果 miR-30a在HCC组织中的相对表达量为1.049±0.380显著低于癌旁组织的1.982±1.013,t=3.985,P＜0.001,差异有统计学意义.过表达miR-30a 72h后,空白对照组HepG2细胞增殖能力为0.821±0.006,miR-30a-NC组为0.816±0.013,miR-30a组为0.546±0.020,过表达miR-30a能显著降低HepG2细胞的增殖,F=3.396,P＜0.05,差异有统计学意义.FOXA1是miR-30a的靶基因,其蛋白表达被miR-30a负调控,荧光素酶的活性在野生型FOXA1-3'UTR载体中的表达量为1.221±0.024,在突变型FOXA1-3'UTR载体中的表达量为2.658±0.031,F=6.737,P＜0.05,差异有统计学意义.过表达miR-30a能显著抑制FOXA1在HepG2细胞中的蛋白水平,FOXA1在空白对照组相对表达量为1.019±0.016,miR-30a-NC组为1.022±0.017,miR-30a组为0.227±0.021,F=45.43,P＜0.05,差异有统计学意义.上调FOXA1的蛋白水平能够逆转miR-30a对HepG2细胞增殖的抑制作用,HepG2细胞的增殖能力在miR-30a组为0.524±0.023,在miR-30a+FOXA1组为0.843±0.019,t=2.507,P＜0.05,差异有统计学意义.结论 miR-30a对HCC细胞增殖的抑制作用是通过负调控FOXA1的表达而实现.
