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VEGF在溃疡性结肠炎癌变中的作用及其可能的机制
目的:观察血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor,VEGF)信号对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)癌变的影响并探讨其作用机制.方法:建立小鼠肠炎相关结直肠癌(colitis-associated colorectal cancer,CAC)模型,用流式细胞术和real-time PCR分别检测模型小鼠外周血、脾脏、骨髓及瘤组织中髓样来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)的比例和MDSC中精氨酸酶1(arginase-1,Arg-1)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS) mRNA的表达,ELISA法检测结肠和CAC组织培养上清中VEGF的表达.以索拉菲尼(sorafenib)或VEGF单抗阻断VEGF信号后,检测小鼠结肠和CAC部位MDSC比例的变化和病理改变.结果:成功建立小鼠CAC的模型,并根据多项评价指标确定建模后1个月和3个月为CAC的早期和晚期.在CAC形成过程中,小鼠体内Gr-1+ CDllb+ MDSC细胞数量明显增多,病灶部位MDSC的积聚尤甚,对照组为(0.30±0.18)％、CAC早期组为(1.32±0.04)％、CAC晚期组为(3.08±0.29)％(P＜0.05).这些MDSC细胞高表达Arg-1和iNOS(P＜0.05),但病灶部位L-精氨酸含量显著降低[早期组为(4.22±0.17)μg/ml、晚期组为(2.95±1.08) μg/ml、对照组为(4.41 ±0.16) μg/ml,P＜0.05].此外,与对照组相比,CAC早期和晚期病灶组织高表达VEGF [CAC早期组为(1 170±94.43) pg/m1、晚期组为(1 117 ±71.92) pg/ml、对照组为(877.6±31.67) pg/ml,P＜0.05].索拉菲尼或VEGF抗体的治疗可显著抑制病灶部位MDSC的积聚.结论:VEGF信号在CAC形成过程中发挥重要的促瘤功能,其作用机制可能与诱导MDSC在病灶部位的聚集有关.
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髓样来源抑制性细胞的研究进展
髓样来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)是一群具有免疫抑制功能细胞的统称,通常认为它们是正常单核/巨噬细胞、DC细胞、粒细胞等处于分化的未成熟阶段,且可以分为单个核和分叶核两类.肿瘤模型小鼠中,单个核类MDSC典型的标记性分子是CDllb和Ly-6C,而分叶核类MDSC的典型标记分子是CD11b和Ly-6G；在肿瘤患者中,MDSC同时表达CD11和CD33等分子而不表达人白细胞抗原DR.MDSC由肿瘤微环境诱导产生,肿瘤产生过程中其在淋巴器官、血液以及病变部位聚集；针对不同的免疫细胞群,其通过分泌抑制性因子、接触性抑制以及诱导产生其他抑制性细胞等各种方式发挥免疫抑制作用,进而抑制天然免疫和适应性免疫.目前发现,MDSC抑制功能可以通过抗原特异性和抗原非特异性两种方式发挥作用,这是由其所处的局部微环境以及诱发其产生的肿瘤的性质来决定的.目前研究比较多的是其对NK细胞和T细胞的抑制作用,认为其主要可以通过产生精氨酸酶-1(arginase-1)、活性氧族(reactive oxygen species,ROS)以及抑制性的表面分子来实现对免疫系统的抑制作用,在肿瘤的生长以及转移过程中发挥重要的作用.
关键词： 髓样来源的抑制性细胞 抑制作用 肿瘤
