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VEGF在溃疡性结肠炎癌变中的作用及其可能的机制
目的:观察血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor,VEGF)信号对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)癌变的影响并探讨其作用机制.方法:建立小鼠肠炎相关结直肠癌(colitis-associated colorectal cancer,CAC)模型,用流式细胞术和real-time PCR分别检测模型小鼠外周血、脾脏、骨髓及瘤组织中髓样来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)的比例和MDSC中精氨酸酶1(arginase-1,Arg-1)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS) mRNA的表达,ELISA法检测结肠和CAC组织培养上清中VEGF的表达.以索拉菲尼(sorafenib)或VEGF单抗阻断VEGF信号后,检测小鼠结肠和CAC部位MDSC比例的变化和病理改变.结果:成功建立小鼠CAC的模型,并根据多项评价指标确定建模后1个月和3个月为CAC的早期和晚期.在CAC形成过程中,小鼠体内Gr-1+ CDllb+ MDSC细胞数量明显增多,病灶部位MDSC的积聚尤甚,对照组为(0.30±0.18)％、CAC早期组为(1.32±0.04)％、CAC晚期组为(3.08±0.29)％(P＜0.05).这些MDSC细胞高表达Arg-1和iNOS(P＜0.05),但病灶部位L-精氨酸含量显著降低[早期组为(4.22±0.17)μg/ml、晚期组为(2.95±1.08) μg/ml、对照组为(4.41 ±0.16) μg/ml,P＜0.05].此外,与对照组相比,CAC早期和晚期病灶组织高表达VEGF [CAC早期组为(1 170±94.43) pg/m1、晚期组为(1 117 ±71.92) pg/ml、对照组为(877.6±31.67) pg/ml,P＜0.05].索拉菲尼或VEGF抗体的治疗可显著抑制病灶部位MDSC的积聚.结论:VEGF信号在CAC形成过程中发挥重要的促瘤功能,其作用机制可能与诱导MDSC在病灶部位的聚集有关.
