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Nemo样激酶在肿瘤发生发展中的双重作用
Nemo样激酶(Nemo-like kinase,NLK)是一种进化上保守的促分裂原活化蛋白激酶类似的激酶,属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶超家族成员.NLK可以通过参与Wnt、Notch、FoxO等多条通路调节细胞增殖、分化、胚胎发育早期形态学变化和脊椎动物神经系统发育等生物过程.NLK还是肿瘤调控中的一个关键分子,在不同的肿瘤中起到不同的作用,在前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌中NLK可以抑制肿瘤的发生与发展,在肝癌、口腔鳞癌、胆管癌等肿瘤中却有着相反的作用.
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大鼠脑缺血再灌注后海马内Nemo样激酶的表达
目的:观察大鼠脑缺血再灌注后海马内Nemo样激酶(Nemo-like kinase,NLK)蛋白表达的变化及细胞定位.方法:60只成年雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组和脑缺血再灌注组,其中脑缺血再灌注组依术后不同的检测时间点分为:1、4、8h和1、3、7d6个亚组.采用中脑动脉闭塞法(middle cerebral artery occlusion,MCAO)建立脑缺血再灌注模型,用Western blot方法检测脑缺血再灌注后大鼠海马组织中NLK,活化的Caspase-3蛋白的变化趋势,用免疫组化和免疫荧光来检测NLK蛋白在脑组织中的细胞定位及可能发挥的生物学行为.结果:在脑缺血再灌注的海马组织中NLK蛋白随着脑缺血再灌注时间的延长而呈现先增高后降低,后再升高的趋势,其中缺血再灌注后8 h NLK蛋白表达达到高峰,与假手术组相比,差异有统计学意义(P＜0.05).活化的Caspase-3的表达随着观察时间的延长递增,3d达到峰值,与假手术组比较,差异有统计学意义(P＜0.05),随后下降.NLK定位于脑组织中的神经元细胞尤其是海马CA1区的锥体神经元.结论:脑缺血再灌注后NLK蛋白的表达显著上调,提示NLK参与了成年大鼠脑缺血的发展.
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Nemo样激酶在卵巢上皮性癌中的表达及临床意义
目的：研究Nemo样激酶(Nemo-like kinase，NLK)在卵巢上皮性癌组织中的表达情况及对其发生发展的影响。方法：应用Western Blot检测4例正常卵巢组织及12例卵巢上皮性癌组织标本中NLK的表达情况，免疫组织化学法检测60例卵巢上皮性癌组织石蜡切片中NLK和增殖指标Ki67的表达情况。结果：Western Blot结果显示NLK在正常卵巢组织中的表达比在卵巢上皮性癌组织中高；并且随着卵巢上皮性癌组织病理级别的增加，NLK表达逐渐降低。免疫组化结果显示NLK的表达在不同病理分级卵巢上皮性癌中差异有统计学意义(P<0.001)。结合临床资料分析显示NLK阳性率与卵巢上皮性癌患者临床分期有相关性，与卵巢上皮性癌患者的年龄、组织类型、手术范围、腹水及腹水中有无癌细胞无明显相关性。Pearson相关分析显示NLK与Ki67表达呈负相关(r=-0.798，P<0.01)。Kaplan-Meier分析显示NLK低表达(≤30%)的患者5年生存率明显低于高表达(>30%)的患者(P=0.025)。单因素生存分析表明NLK表达与卵巢上皮癌患者预后相关(P=0.016)。多因素分析研究进一步表明NLK的表达是卵巢上皮性癌患者预后好转的重要的独立预测因素。结论：在卵巢上皮性癌中NLK表达异常，对卵巢上皮性癌的发生有重要作用，NLK的表达也许可为卵巢上皮性癌临床诊断及预后的指标之一。
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大鼠蛛网膜下腔出血后NLK在基底动脉壁的表达变化
目的 探讨大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后Nemo样激酶(nemo-like kinase,NLK)在基底动脉壁中的表达变化及其与脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS)的关系.方法 60只健康成年SD大鼠随机分为对照组(NS组)和SAH组,SAH组又分为1d、3d、5d、7d和14d5个亚组,各10只大鼠.应用枕大池一次注血法制成SAH动物模型;通过HE染色光镜下观察基底动脉的病理学变化,测定血管壁厚度及血管腔内径,计算出不同时期的基底动脉血管腔横截面积,以此评价脑血管痉挛;并应用免疫组化法及Western bolt评估大鼠基底动脉管壁NLK在不同时间点的表达.结果 HE染色显示SAH组大鼠基底动脉管腔狭窄,内膜皱褶,平滑肌细胞肥大,3d时病理学变化显著,管腔狭窄明显,血管腔横截面积约为对照组的43.5%,且管壁明显增厚,约为对照组的1.7倍,之后狭窄程度逐渐减轻,14d时接近正常.SAH后基底动脉壁NLK逐渐减少,表达低谷为注血后3d,随后开始表达增加,14 d基本恢复至正常水平.结论 通过构建大鼠枕大池一次注血模型,能够观察到基底动脉发生明显的细胞形态改变、管壁的增厚及管腔的狭窄,提示SAH后存在CVS;SAH后NLK在基底动脉壁的表达先下降后上调,并与CVS的时相基本一致,提示NLK可能参与CVS的病理过程.
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Nemo样激酶在肿瘤研究中的进展
Nemo样激酶(Nemo-like kinase,NLK)是一种进化上保守的促分裂原活化蛋白激酶类似性激酶,属于脯氨酸调控的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶超家族成员,也是经典Wnt/β-catenin信号通路中的一个重要的调节分子.在Wnt信号通路中,NLK被认为是β-catenin/TCF/LEF的抑制因子,负性调控着Wnt/β-catenin信号通路.近研究表明,在某些肿瘤的发生、发展过程中,NLK发挥着重要的作用,日益成为当前研究的热点之一.
关键词： 肿瘤 Nemo样激酶 Wnt/β-catenin信号通路 -
原发性肝细胞癌组织中NLK蛋白表达与患者临床病理特征的关系
目的 观察原发性肝细胞癌(HCC)组织中nemo样激酶(NLK)蛋白的表达,并探讨其与患者临床病理特征的关系.方法 以自身配对法分别留取HCC患者肿瘤切除后肝癌及癌旁肝组织各136例,采用免疫组化法检测NLK蛋白,分析NLK蛋白表达与HCC临床病理特征的关系.结果 在HCC及癌旁肝组织NLK蛋白阳性表达率分别为96.32％、5.15％,两者比较P＜0.01;HCC组织中NLK蛋白表达与肿瘤Edmondson-Steiner分级(P=0.002)、肿瘤直径(P=0.022)、结节数目(P＜0.001)有关,但与患者其他临床病理参数不相关(P均＞0.05).结论 在HCC组织中NLK蛋白表达明显升高,NLK可能在HCC的发生发展过程中起重要作用.
关键词： 原发性肝细胞癌 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶超家族 Nemo样激酶 -
Nemo样激酶在结直肠癌组织中的表达及其临床意义
目的：研究Nemo样激酶（NLK）基因在结直肠癌组织中的表达情况及其临床意义。方法选取2001年1月至2009年12月间在上海第二军医大学附属长海医院肛肠外科行手术治疗患者的肠黏膜组织，其中正常黏膜组56例（行吻合器痔上黏膜环切钉合术的混合痔患者）；结直肠腺瘤组51例；结直肠癌组712例；转移性结直肠癌组21例。将选取的肠黏膜组织标本制作成组织芯片，采用Envision免疫组织化学法检测NLK的表达情况，并分析NLK的表达水平与临床病理因素的关系。结果 NLK的表达阳性率从正常黏膜（75．0％，42/56）、结直肠腺瘤（86．3％，44/51）到结直肠癌[Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为92．5％（49/53）、90．1％（281/312）、91．9％（274/298）和98．0％（48/49）]依次升高。 NLK的表达水平与结直肠癌淋巴结转移（P＝0．027）、肿瘤远处转移（P＝0．000）、肿瘤TNM分期（P＝0．000）和复发率（P＜0．01）呈正相关。NLK在低分化和黏液腺癌结直肠癌中的表达（77．5％，62/80）低于高-中分化（93．4％，590/632；P＝0．019）；在直肠癌中的表达水平（96．8％，361/373）明显高于结肠癌（85．8％，291/339；P＜0．01）。单因素和多因素分析显示，NLK的表达与结直肠癌患者总体生存率和无瘤生存率呈负相关（P＜0．01），是结直肠癌患者的独立预测因素。NLK阳性表达率在21例转移性结直肠癌的正常黏膜、转移癌组织和原发癌组织中的表达率分别为57．1％（12/21）、76．2％（16/21）和81．0％（17/21），后两者比较，差异无统计学意义（P＝0．851）；而前者与原发癌比较，差异有统计学意义（P＝0．010）。结论 NLK在结直肠癌中可能发挥促癌作用，且具有预后判断的价值。
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Nemo样激酶蛋白在原发性肝细胞癌中的表达及意义
目的：探讨 nemo 样激酶（NLK）蛋白在原发性肝细胞癌（HCC）组织中的表达及其意义。方法：采用免疫组化法检测136例HCC癌组织及癌旁肝组织石蜡切片中NLK的表达。结果：免疫组化分析显示， NLK在HCC癌组织中的表达明显高于对应的癌旁肝组织。 HCC 中NLK 蛋白的表达与HCC 的Edmondson-steiner组织学分级、肿瘤大小和肿瘤结节数之间的关系差异有统计学意义（P ＜0．05），NLK蛋白与增殖指标 Ki-67呈正相关（P ＜0．01）。 Kaplan-Meier 生存分析表明，高表达 NLK 蛋白的 HCC 患者总生存率和无病生存率均显著降低（均 P ＜0．001）。单因素生存分析表明，NLK 蛋白的高表达与 HCC 患者预后不良有关（P ＜0．001）。 Cox 多因素分析显示，NLK 蛋白和 Ki-67、肿瘤 Edmondson-steiner 分级、转移、肿瘤大小、肿瘤数目可作为HCC患者预后的独立指标。结论：NLK 蛋白在HCC 癌组织中明显高表达，可作为HCC 患者独立的预后指标，提示NLK蛋白在肝癌的发生发展过程及预后判断中可能发生着重要作用。
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Nemo样激酶表达与胆囊癌侵袭转移及患者预后的关系
目的 探讨胆囊癌组织中Nemo样激酶(NLK)表达与胆囊癌侵袭转移及患者预后的关系.方法 收集2008年9月至2012年6月上海交通大学医学院附属新华医院26例及上海交通大学医学院附属同仁医院10例胆囊癌患者的手术切除标本.取肿瘤组织和与之配对的癌旁组织(取自手术标本切缘,经病理检查证实为正常组织).应用免疫组织化学染色及Western blot法检测患者胆囊癌组织和相应癌旁组织中NLK的表达.采用门诊和电话随访,随访时间截至2013年5月.多样本比较采用x2检验,双变量相关分析采用非参数Spearman等级相关分析,Kaplan-Meier法绘制生存曲线,生存分析采用Log-rank检验.结果 癌旁组织中NLK阳性表达率为25.0％(9/36),胆囊癌组织中NLK呈强阳性表达,NLK阳性表达率为61.1％(22/36),两者比较,差异有统计学意义(x2=10.020,P＜0.05).36例胆囊癌患者的配对标本中,有25例患者的标本中NLK在胆囊癌组织中的表达高于癌旁正常组织,表达上调率为69.4％(25/36).单因素分析结果表明:NLK的阳性表达与患者性别、年龄、组织分化程度、TNM分期及淋巴结转移无关(x2=0.043,0.102,5.186,2.365,1.860,P＞0.05),而与肿瘤浸润深度有关(x2=16.264,P＜0.05).36例获得随访患者中,NLK阴性表达的胆囊癌患者的中位生存时间为19.0个月,NLK阳性表达患者中位生存时间为8.0个月,两者比较,差异有统计学意义(Log-rank值=10.150,P＜0.05).结论 NLK在胆囊癌的发生、发展过程中发挥重要作用,NLK的高表达可能与胆囊癌的侵袭转移及患者预后密切相关.
