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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗上的研究进展
组蛋白乙酰化、去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一,与肿瘤的发生、发展关系密切.乳腺癌是女性肿瘤中常见的肿瘤之一,内分泌治疗是其主要治疗手段之一,但原发性和继发性内分泌治疗耐药极大地影响了治疗的效果,在体内外研究中证实组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACis)具有增敏内分泌治疗及逆转内分泌治疗耐药的作用,为提高内分泌治疗效果提供了新的选择.
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组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂在多发性骨髓瘤溶骨性病变中的研究进展
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞来源的恶性克隆增殖性疾病,发病率居血液系统肿瘤第2位.骨髓瘤溶骨性病变是骨髓瘤主要临床特征之一,主要是由骨髓瘤疾病状态下破骨细胞异常激活,成骨细胞功能抑制所致.组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)广泛表达于机体多种细胞组织,可以调节细胞的增殖分化,参与肿瘤的发生和发展.HDACs不仅可以促进骨髓瘤细胞的增殖与耐药,也可以正向调节破骨细胞的分化成熟,同时抑制成骨细胞的功能.部分HDACs小分子抑制剂体现出抗骨髓瘤和骨保护的双重作用.因此,进一步深入研究HDACs在骨髓瘤及其溶骨性损害中的作用机制可能为骨髓瘤的治疗提供更新、更精准的靶点和理论依据.
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组蛋白去乙酰基酶抑制剂NL101对大鼠神经元的作用
目的:观察组蛋白去乙酰基酶新抑制剂NL101对同型半胱氨酸(HCA)诱导大鼠神经元毒性损伤的保护作用,以及对正常神经元的损伤作用.方法:使用HCA(5 mmol/L)诱导大鼠皮层混合细胞及原代神经元的损伤,观察不同浓度NL101对损伤的影响,检测神经元及胶质细胞的活性、数量、形态以及坏死的变化,并观察NL101对正常神经元的作用;以同类药SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)作为对照.结果:0.001 ～ 10 μmol/L的NL101对HCA诱导的皮层混合细胞数量减少没有明显影响;但1、10 μmol/L的NL101可明显减少细胞坏死(P＜0.05);1μmol/L的NL101可增加神经元数量.1、10μmol/L的NL101可明显降低原代神经元活性(均P ＜0.05);但0.01 ～ 10 μmol/L的NL101可显著减轻HCA诱导的神经元活性降低(均P＜0.05);1、10 μmol/L的NL101可减少HCA引起的神经元坏死(均P ＜0.05).NL101的作用与SAHA大致相当.结论:NL101对HCA诱导的神经元损伤有保护作用,高浓度NL101对神经元有明显的毒性作用,与经典的SAHA作用相似.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂对Her2阳性乳腺癌细胞侵袭转移的抑制作用和机制
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275和线性肟酸(SAHA)对HER2阳性乳腺癌细胞系BT474和SKBR3侵袭转移能力的影响和可能的作用机制.方法 采用4μmol/L MS-275、50 μmol/L SAHA分别处理BT474及SKBR3细胞,对照组加入适当体积的PBS,四唑氮化合物(MTS)法检测细胞存活率,流式计数检测细胞凋亡率,Transwell实验检测细胞侵袭转移能力,Western blotting检测相关蛋白表达水平.结果 SAHA、MS-275处理的BT474细胞存活率分别为(39±11)％、(54±8)％,SKBR3细胞存活率分别为(62±6)％、(71±9)％;SAHA、MS-275处理BT474细胞的凋亡比例分别为对照组的(8.46 ±0.29)倍和(4.15±0.71)倍,SKBR3细胞的凋亡比例分别为对照组的(5.51±1.24)倍和(4.04 ±0.69)倍;BT474细胞对照组、SAHA处理组、MS-275处理组迁移至下室细胞数分别为184.7 ±18.8、104.3 ±7.1、131.3 ±9.1,SKBR3细胞对照组、SAHA处理组、MS-275处理组迁移至下室的细胞数分别为60.0±16.7、14.3 ±6.5、34.3±8.7;Western结果显示SAHA、MS-275能够抑制BT474、SKBR3细胞中Vimentin、Her2、β-catenin、HDAC1的表达,上调H3的乙酰化水平及E-caherin的蛋白表达水平.结论 SAHA和MS-275抑制HER2阳性乳腺癌细胞系BT474和SKBR3侵袭转移作用,可能与其抑制Vimentin、Her2、β-catenin,上调E-caherin表达有关.
