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西地那非的生殖毒性研究进展
西地那非作为第一个用于治疗阴茎勃起功能障碍的吁型磷酸二酯酶抑制剂，其人群使用范围非常广泛，但其是否影响生育存在争议。本文就国内外有关西地那非雄性生殖毒性的实验动物及人群研究结果进行了综述，结果表明，长期使用西地那非可能对前列腺、睾丸和阴茎组织产生不良影响，并影响精子功能导致不育，其对前列腺的作用值得深入研究。
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己酮可可碱在疼痛诊疗中的应用进展
已有诸多研究证实,脊髓胶质细胞(主要是小胶质细胞和星形胶质细胞)在疼痛的产生和维持中起着重要作用.由于己酮可可碱及其代谢产物可以通过降低血液粘度改善血液流变性,在临床将其用于脑血管病的治疗.近年来研究发现它亦是一种与丙戊茶碱相似的非特异性磷酸二酯酶抑制剂,可能通过抑制神经胶质细胞的激活而产生一定的镇痛作用.我们就己酮可可碱在疼痛诊疗中的应用现状和研究进展进行综述.
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米力农治疗扩张型心肌病重度心力衰竭的临床观察
米力农是一种新合成的磷酸二酯酶抑制剂除有正性肌力作用外,还可直接扩张血管,降低外周阻力,尤其是用洋地黄、利尿剂,血管扩张剂治疗无效的扩张型心肌病合并重度心力衰竭者,本院内科通过静脉使用米力农取得较好治疗效果.现将治疗结果报告如下.
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磷酸二酯酶抑制剂在循环系统研究与应用进展
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内第二信使,对于细胞活动起着重要的调节作用.其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解决定.PDEs在人体内分布广泛,生理作用涉及多个研究领域.研究发现,PDEs家族至少包括11种成员,主要分布于心肌、平滑肌、血小板及血细胞、腺体等细胞内.其分类主要根据对底物作用的特异性、选择性,抑制剂的敏感性和钙/钙调素的依赖性决定[1,2].
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磷酸二酯酶抑制剂apremilast治疗银屑病的研究进展
Apremilast是一种可口服的小分子磷酸二酯酶抑制剂.因其能提高细胞内cAMP水平,抑制促炎因子和趋化因子的生成,有助于银屑病等自身免疫性疾病的治疗.本药吸收迅速,半衰期适当,临床研究表明apremilast对银屑病及银屑病关节炎的治疗有一定的疗效,不良反应较轻,耐受性好.
关键词： 磷酸二酯酶抑制剂 Apremilast 银屑病 银屑病关节炎 -
特异性磷酸二酯酶抑制剂雾化吸入预处理对体外循环所致肺损伤的保护作用
目的 探讨磷酸二酯酶抑制剂雾化吸入预处理对体外循环所致肺损伤的影响.方法 厦门大学附属中山医院心外科2010年4至11月诊治的30例风湿性瓣膜病患者,随机数字表法随机分为2组,每组15例.实验组于术前48 h以生理盐水5 ml加米力农注射液5 mg缓慢雾化吸入,每8小时一次;对照组相同时点给予10 ml生理盐水雾化吸入.于切皮前(To),主动脉开放后30 min(T1),术毕(T2),术后24 h(T3),72 h(T4)及术后7 d(T5)测定2组患者静脉血与动脉血白细胞计数比值(V/A值),血浆中丙二醛(MDA)、人髓过氧化物酶(MPO)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6及超敏c反应蛋白(HSCRP)浓度,并于前5个时间点测定肺血管阻力、氧合指数.结果 两组患者术后肺血管阻力不同程度升高,氧合指数不同程度降低.实验组两指标的变化幅度较对照组小,且较早恢复.2组TNF-α、IL-6、HSCRP、MDA、MPO活性在体外循环后均不同程度升高.实验组的TNF-α[(ng/L)在T2、T4、T5均低于对照组(60±5比79±7、29±6比40±8、18±5比28±7,均P<0.05);在T1、～T4,对照组IL-6、MDA高于实验组;两组HSCRP均在手术完毕后逐渐升高,并于术后24 h达到高峰,随后缓慢下降,实验组升高幅度显著低于对照组;实验组MPO(μg/ L)在T2、T3、T5显著低于对照组(134±20比190±23、142±28比178±20、65±9比75±11,均P<0.05)、V/A值在T2～T3显著低于对照组(1.12±0.11比1.37 ±0.09、1.07±0.07比1.25±0.07,均P<0.01).结论 磷酸二酯酶抑制剂可减轻体外循环所致肺损伤;雾化吸和入为临床上应用米力农提供了安全、有效的给药途径.
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西地那非对兔膀胱出口部分梗阻模型膀胱顺应性及内皮素1的影响
目的 探讨西地那非对兔膀胱出口部分梗阻动物模型膀胱顺应性及膀胱组织内皮素1( ET-1)含量的影响.方法 成年雄性新西兰白兔24只,随机数字表法分为4组,每组各6只.A组为假手术空白组:行假手术后每日生理盐水灌胃;B组为假手术治疗组:行假手术后每日西地那非(10 mg/kg)灌胃;C组为膀胱出口部分梗阻治疗组:行膀胱出口部分梗阻手术后每日西地那非(10 mg/kg)灌胃;D组为膀胱出口部分梗阻空白组:行膀胱出口部分梗阻手术后每日生理盐水灌胃.16周后4组分别行膀胱尿动力学检查,并取膀胱标本称重,采用酶联免疫法测定其ET-1含量.结果 A～D组膀胱排尿压力阈值分别为(10.6±2.0)、(11.6±2.7)、(14.0±4.2)、(20.4±6.1)cm H2O(1 cm H2O =0.098 kPa),D组明显高于A、B、C组(均P＜0.01);4组膀胱顺应性分别为(2.75±0.51)、(2.78 ±0.46)、(4.98±2.15)、(1.22±0.25) ml/cm H2O,D组明显低于A、B、C组(均P＜0.0l),C组高于A、B组(均P＜0.01),A组与B组间差异无统计学意义(P＞0.05);4组膀胱标本质量分别为(5.0±0.4)、(4.6±0.4)、(8.2±1.3)、(17.9±2.3)g,C、D组高于A、B组(均P＜0.01),D组高于C组(P＜0.01);4组膀胱组织中ET-1含量分别为(72±19)、(69 ± 18)、(76±21)、(106±29) pg/g,D组高于A、B、C组(均P＜0.05).结论 每日西地那非能有效缓解兔膀胱出口部分梗阻对膀胱顺应性的损害,保护膀胱功能,并且此作用可能与降低梗阻后膀胱组织中ET-1浓度有关.
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选择性磷酸二酯酶4抑制剂对气道黏液高分泌模型大鼠肺组织水通道蛋白质5表达的影响
目的 探讨选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂对气道黏液高分泌模型大鼠肺组织中水通道蛋白质5(AQPS)表达的影响.方法 40只清洁级健康雄性SD大鼠完全随机化法随机分为4组,每组10只:正常对照组(给予生理盐水雾化吸入12 d)、药物对照组(给予YM976灌胃12 d)、模型组(给予丙烯醛雾化吸入12 d)、药物干预组(给予丙烯醛雾化吸入同时给予YM976灌胃12 d),大鼠右肺中叶固定包埋,行HE染色观察肺组织小气道组织学变化,阿辛蓝染色观察杯状细胞黏蛋白分泌情况,AQP5免疫组化染色观察选择性PDE4抑制剂对AQP5表达的影响.大鼠右肺下叶提取肺组织总RNA和蛋白,以反转录-PCR检测AQP5的mRNA表达水平的变化,以Western印迹法检测AQP5蛋白质水平的变化.结果 与模型组相比,药物干预组中的气道黏液腺增生和黏液过度分泌明显减轻,阿辛蓝相对阳染面积明显减少(10.23％±0.94％比14.74％±1.06％,P＜0.05).同时,药物干预组的肺组织AQP5的mRNA和蛋白相对表达量分别为1.26±0.19和0.56±0.13,均明显高于模型组的0.96±0.17和0.43 ±0.15(均P＜0.05).结论 PDE4抑制剂可减轻气道黏液高分泌大鼠肺组织的病理损伤,增强AQP5的表达.
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5型磷酸二酯酶抑制剂对勃起功能障碍大鼠阴茎白膜病变的治疗作用
目的 观察高脂、高胆固醇饮食诱导勃起功能障碍(ED)大鼠阴茎白膜的变化,明确长期小剂量给予5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5Ⅰ)他达拉非后的治疗作用,研究白膜组织在阴茎正常勃起过程中的作用及其意义.方法 30只2月龄雄性SD大鼠随机分成3组,每组10只.对照组:喂以正常饮食16周;高脂组:喂以高脂、高胆固醇饮食(正常饮食中加入2%胆固醇+10%猪油)16周;治疗组:在喂以高脂、高胆固醇饮食16周的基础上,从第13周起给予他达拉非2 mg·kg-1·d-1灌胃1个月.各组大鼠经血脂测定后,测定海绵体内压及平均动脉压比值(ICP/MAP)以评估阴茎勃起功能,运用维多利亚蓝-丽春红对阴茎白膜弹力纤维染色,后对标本进行显微镜图像分析.结果 高脂组勃起功能(ICP/MAP:0.49±0.05)明显低于对照组(0.82±0.06,P<0.01);治疗组大鼠勃起能力(ICP/MAP:0.60±0.02)高于高脂组(P<0.05).高脂组白膜弹力纤维(468±152)明显低于对照组(3292±1123,P<0.01),治疗组白膜弹力纤维(2062±560)高于高脂组(P<0.05).结论 高脂、高胆固醇饮食可诱导大鼠发生ED,大鼠阴茎白膜弹力纤维减少是导致ED的机制之一,PDE-51可以在一定程度上逆转这种变化.
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磷酸二酯酶4抑制剂对丙烯醛诱导的大鼠气道黏蛋白分泌的影响
目的 探讨磷酸二酯酶4(PDFA)抑制剂YM976对丙烯醛诱导的大鼠气道黏蛋白高分泌的影响及其作用机制.方法 将48只SD大鼠随机平均分为6组,其中4组以雾化吸入丙烯醛的方法 制备气道黏液高分泌模型并分为不予YM976干预的丙烯醛模型组和制模期间给予低、中或高剂量YM976干预组;另2组中,1组为正常对照组;1组为YM976对照组.取各组大鼠肺组织,以阿辛蓝-过碘酸雪夫(AB-PAS)染色检测黏蛋白的表达,免疫组织化学染色和蛋白质印迹法检测黏蛋白MueSae蛋白表达,反转录PCR检测Muc5ac mRNA表达,并取支气管肺泡灌洗液(BALF),以酶联免疫吸附试验(ELISA)检测BALF上清液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化物1(CINC-1)浓度.结果 丙烯醛模型组和低、中、高剂量YM976干预组大鼠肺组织AB-PAS阳染面积(分别为23.65±2.86、22.63±2.12、16.34±1.72、5.03±0.72)、Muc5ac免疫组织化学染色积分吸光度值(分别为0.54±0.05、0.49±0.06、0.32±0.04、0.22±0.04)、Muc5ac蛋白表达积分吸光度值(分别为1.177±0.190、0.806±0.180、0.303±0.061、0.134±0.035)、Muc5ac mRNA表达积分吸光度值(分别为0.246±0.021、0.223±0.020、0.161±0.012、0.097±0.011)以及BALF中TNF-α浓度[分别为(96.77±2.31)、(87.65±2.75)、(73.56±2.62)、(52.23±2.79)μg/L]、CINC-1浓度[分别为(145.75±4.43)、(139.73±5.51)、(95.34±5.13)、(65.74±5.62)μg/L]均明显高于正常对照组[分别为4.38±0.32、0.12±0.02、0.058±0.024、0.061±0.006、(18.23±2.32)μg/L、(33.56±3.43)μLg/L,均P<0.05],但中、高剂量YM976干预组均明显低于丙烯醛模型组(均P<0.05).结论 PDE 4抑制剂YM976可能通过抑制炎症趋化因子TNF-α、CINC-1的释放而抑制丙烯醛诱导的大鼠气道黏蛋白高分泌.
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西地那非用于保留双侧神经前列腺癌根治术后勃起功能康复的荟萃分析
目的 系统评价西地那非在保留双侧神经前列腺癌根治术后勃起功能障碍中应用的有效性及安全性.方法 通过关键词西地那非、前列腺癌根治术在Medline、Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库中进行搜索,2名研究员独立筛查标题、摘要、关键词,按纳入和排除标准,筛选出1990至2014年发表的随机对照研究,通过荟萃分析系统评价口服西地那非对于保留双侧神经前列腺癌根治术后勃起功能康复的疗效和安全性.结果 经文献检索、筛选后共纳入4篇随机对照研究,共320例患者.荟萃分析结果显示:西地那非和安慰剂组勃起功能康复率分别为32.1％(35/109)和11.3％(7/62),差异有统计学意义(OR=4.66,95％CI:1.79～12.11).西地那非组国际勃起功能指数(IIEF-5)评分明显高于安慰剂组(WMD:4.73,95％CI:3.26 ～6.19).服用高剂量(100 mg)、低剂量(50 mg)西地那非组的术后勃起功能康复率均高于安慰剂组[30.4％(14/46)、25.0％(10/40)比4.5％ (2/44)],差异均有统计学意义(高剂量组OR=9.32,95％CI:1.96 ～44.23;低剂量组OR=6.99,95％CI:1.43～34.22);高剂量组与低剂量组相比,差异无统计学意义(OR=1.31,95％ CI:0.51～ 3.40).结论 与安慰剂组相比,西地那非对于保留神经的前列腺癌根治术后勃起功能的康复有一定效果.低剂量与高剂量的应用对于术后勃起功能康复效果无明显差异.但仍需要更多的研究优化治疗方案.
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己酮可可碱的药理特性和临床新用途
己酮可可碱(PTX)是从可可豆中提取的可可豆碱、再引入己酮基而得到的一种生物碱,是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂[1].近年来,它的开发与临床应用,已成为国内外医学工作者研究的热点.为此,本文对其药理特性和临床用途进行综述.
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洛土辛对大鼠及狗血流动力学的影响
采用左心室及血管插管法,研究了洛土辛(Lot)对大鼠及狗血流动力学的影响.Lot 2.5,5,10 mg/kg, iv可剂量依赖性地增加麻醉大鼠的左心室压(LVP)、左室压力变化大速率(±dp/dtmax)、动脉收缩压(SAP),降低左室舒张末期压(LVEDP),但对心率(HR)和动脉舒张压(DAP)却无明显的影响.麻醉大鼠Lot 5 mg/kg、麻醉狗Lot 3 mg/kg,iv可获相似结果,其对狗血流动力学影响的起效时间较快且作用持续较长.在毁脊髓大鼠,Lot 5 mg/kg,iv不仅显著地增加LVP,±dp/dtmax,SAP,明显增加DAP和HR.提示Lot对血流动力学影响的特性与PDE Ⅲ抑制剂相似.
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二甲双胍联合罗氟司特治疗多囊卵巢综合征的临床观察
目的:探究二甲双胍联合罗氟司特治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的临床疗效.方法:选择2013年6月一2015年6月我院妇产科收治的53例肥胖型PCOS患者,按照患者先后治疗顺序将其分为对照组(仅给予二甲双胍治疗,前25例患者)和观察组(给予二甲双胍联合罗氟司特治疗,后28例患者).2组患者均治疗3个月,测量治疗前后体质量、体质量指数(BMI)、腰围、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、黄体生成激素、卵泡刺激素、雄烯二酮、总睾酮和游离睾酮.结果:2组患者在经过3个月的治疗后,观察组患者的体质量、BMI和腰围较治疗前显著下降(P＜0.05),且观察组与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.001);观察组和对照组的血糖、HOMA-IR比较差异有统计学意义(P＜0.05).此外,游离睾酮和雄烯二酮水平在组内治疗前后比较以及2组之间比较,差异均有统计学意义(P＜0.05);2组患者治疗前血脂功能指标比较,差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗后观察组总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平均较对照组改善,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:采用罗氟司特联合二甲双胍进一步减轻肥胖型PCOS患者的体质量,为PCOS的治疗提供了一个新的方案.
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糖尿病足患者血小板相关参数的变化及抗血小板聚集治疗
目的:分析糖尿病足患者平均血小板体积和数量变化的临床意义,同时探讨抗血小板聚集治疗在糖尿病足治疗中的作用.方法:分别测定48例2型糖尿病足患者(糖尿病足组)和30例同龄2型糖尿病无并发症患者(糖尿病组)以及30例健康同龄人(对照组)的平均血小板体积(MPV)、血小板数量(BPC),观察西洛他唑治疗前后12例糖尿病足患者上述参数的变化.结果:糖尿病足组MPV比正常对照组和糖尿病组增大(均P＜0.01),BPC比正常对照组和糖尿病组减少(均P＜0.01);而正常对照组和糖尿病组之间MPV和BPC差异均无统计学意义(均P＞0.05).12例糖尿病足患者经西洛他唑治疗后BPC较治疗前明显升高(P＜0.01),MPV与治疗前相比差异无统计学意义(P＞0.05).结论:糖尿病足除了感染、血管和神经的因素外,血小板在糖尿病足的发病过程也起了重要作用,抗血小板聚集治疗是糖尿病足治疗中的重要措施.
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伐地那非对模拟高原低氧性肺动脉高压大鼠的作用
目的：探讨伐地那非防治高原低氧性肺动脉高压大鼠的效果及可能机制。方法将30只大鼠随机分为常压常氧对照组(C组)、低压低氧组(P组)和低压低氧+伐地那非组(V组)，每组10只。采用低压低氧舱模拟海拔5000 m的高原环境(大气压50 kPa，氧浓度10%)，P组和V组大鼠每日入舱8 h，V组大鼠每日入舱前给伐地那非1 mg/kg灌胃1次，C组和P组每日给予等剂量蒸馏水灌胃1次，共4周。4周后比较各组大鼠的平均肺动脉压、右心肥厚指数、肺血管显微形态学以及血清NO、内皮素-1(ET-1)水平。结果 P组的肺动脉压、右心肥厚指数、肺小动脉管壁厚度占血管外径的百分比(WT%)和管壁面积占血管总面积的百分比(WA%)显著高于C组和V组(P<0.05)，血清NO低于C组和V组(P<0.05)，ET-1高于C组和V组(P<0.05)。结论伐地那非能降低高原肺动脉高压的肺动脉压力，减轻肺血管及右心重构。
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米力农在慢性肺心病心力衰竭治疗中的作用
慢性阻塞性肺疾病主要的并发症是慢性肺源性心脏病(肺心病),患病率为4.42‰[1],急性发作期常导致肺、心功能衰竭,病死率较高.而米力农作为磷酸二酯酶-Ⅲ抑制剂,增加心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平,改变细胞内外Ca2+的转运,使Ca2+内流增加,产生正性肌力作用;同时激活肌浆网内Ca2+三磷酸腺苷(ATP)酶使Ca2+释放加快,Ca2+与肌钙蛋白的亲和力下降,改善心脏舒张功能,此外对血管平滑肌有直接松弛作用,能降低肺循环阻力、肺动脉平均压和肺毛细血管楔嵌压,降低心脏前后负荷,具有强心兼扩血管作用.
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磷酸二酯酶5抑制剂治疗肺动脉高压的临床应用
肺动脉高压(PH)是一种血流动力学和病理生理状态,临床以平均肺动脉压(PAP)增高为特征.PH可继发于多种疾病,也可为病因不明的特发性肺动脉高压(IPAH)[1].
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磷酸二酯酶抑制剂调节脑微血管内皮细胞屏障功能的研究
目的：研究两种磷酸二酯酶（PDE）抑制剂对体外培养的大鼠脑微血管内皮细胞屏障功能的影响及机制。方法以原代方法培养大鼠脑微血管内皮细胞并传代，将第5代细胞随机分为对照组、西洛他唑组、双嘧达莫组、西洛他唑联合蛋白激酶（PKA）抑制剂 H89组、双嘧达莫联合 H89组，共5组，各组均模拟“缺血再灌注”过程，之后分别添加相应的药物，分析内皮细胞纤维肌动蛋白分布、紧密连接蛋白5的表达、对白蛋白和葡聚糖的通透性，以确定各种药物对大鼠脑微血管内皮细胞屏障特性的作用。结果西洛他唑和双嘧达莫改变了纤维肌动蛋白的分布。西洛他唑增加了紧密连接蛋白5的表达，免疫印迹定量显示为对照组的（218．2±39．3）％（P ＜0．01）。西洛他唑和双嘧达莫降低了内皮细胞对白蛋白的通透性，分别为（0．869±0．15）×10-6 cm/s（P ＜0．05）和（0．65±0．11）×10-6 cm/s（P ＜0．01）；蛋白激酶抑制剂 H89可基本逆转西洛他唑对白蛋白通透性降低的作用（P ＜0．05）；西洛他唑、西洛他唑联合H89降低了内皮细胞对葡聚糖的通透性（P ＜0．05），而双嘧达莫不能（P ＞0．05）。结论西洛他唑和双嘧达莫两种PDE 有增强大鼠脑微血管内皮细胞屏障特性，但具体作用及可能的机制不同，其中 PKA 介导下的西洛他唑作用更明显。
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药物吸入治疗在肺动脉高压中的应用
肺动脉高压是一种严重的疾病,传统给药途径在治疗的同时,存在体循环血压下降、生物利用度不高等缺点,而一些药物通过呼吸道吸入给药能避免上述不足.本文就近年来有关吸入药物在治疗肺动脉高压的研究进展作一综述.
