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方剂配伍规律的研究现状和未来发展
方剂配伍规律是制约中医药现代化进程的关键环节.方剂配伍规律的现代研究经历从饮片到成分、从体外到体内、从单一方法研究到多学科技术融合的历程,在不同层面和不同角度上均取得了显著的进展,但仍存在许多问题,尤其是在方法学上有待于新的突破.本文总结了以往方剂的拆方研究、药理研究以及配伍的化学研究等工作,并针对所存在的问题提出了未来方剂配伍研究的思路与想法.
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中药有效性评价与药效物质基础发现
中药有效性是中医药治疗优势的根本体现,而有效性的科学阐释是沟通中医学与现代医学科学的渠道,中药有效性评价是发现药效物质基础的前提.因此急需建立一种生物学语言,把中药的有效性科学地表达出来,让现代生命科学领域认识和接受中医理论及临床实践的科学价值.证候和方剂是中医学的两个关键科学问题,直接关系到疾病的诊断和临床疗效的有效性.由此,本课题组以证候生物标记物发现为切入点,以方剂为研究对象,建立阐释中药有效性的理论及研究方法——中医方证代谢组学(Chinmedomics),为中药有效性评价提供了有效途径.利用中医方证代谢组学研究方法,揭示临床常见中医证候的生物标记物及其相关方剂的有效性,推动了证候的精准诊断及临床治疗经验的挖掘,为提升中医理论及临床实践的科学价值的认识提供了科学依据.
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中医方证代谢组学研究进展及其应用
中医方证代谢组学(Chinmedomics)是近年来兴起的研究中药方剂有效性及其药效物质基础的整合策略,是中医药现代化研究方法学意义上的创新.基于中药复方给药形式的特殊性及方证对应疗效的专属性特点,中医方证代谢组学以代谢组学技术建立方剂有效性评价体系,揭示证候生物学本质;以中药血清药物化学方法发现方剂体内直接作用物质,通过建立两者之间的相关性来表征与证候生物学本质相关的药效物质基础,解决中医证候生物标记物、方剂效应评价、中药质量标志物,及方剂创新药物设计等关键科学问题.
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基于中医方证代谢组学技术的六味地黄丸干预脑瘫大鼠模型研究
目的:本研究基于中医方证代谢组学理论和技术平台,研究六味地黄丸(LW)对脑瘫大鼠模型的干预作用.方法:研究采用延迟剖宫产手术方法复制缺氧缺血脑瘫(HICP)大鼠模型,利用经典行为学方法对HICP模型和LW的干预作用进行评价;后借助中医方证代谢组学技术揭示了HICP模型大鼠尿液的潜在生物标记物与LW干预HICP模型体内显效成分的相关性.结果:研究表明LW通过调节HICP模型大鼠机体的糖类代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢和甾体激素类生物合成四大类代谢途径,进而有效改善HICP模型大鼠的运动能力,并确定LW的入血成分中6-0-甲基梓醇、莫诺苷、丹皮酚原苷、毛蕊花苷、獐牙菜苷脱水的代谢产物为干预HICP大鼠模型的潜在药效物质基础.本证实了中医方证代谢组学技术可以成为阐明中药药效物质基础的有力手段.
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基于体内过程的关黄柏在知柏地黄丸等类方配伍环境下血中移行成分分析
目的:本研究主要探讨了关黄柏在特定配伍环境下血中移行成分与功效取向的相关性.方法:研究应用UPLC-HD-MS/MS联用技术建立关黄柏及知柏地黄丸等类方口服给药后大鼠血中移行成分分析方法.采用主成分分析(PCA)及正交偏小二乘判别分析(OPLS-DA)阐明不同的方剂配伍环境下关黄柏体内成分表达的差异,探索与关黄柏功效显著相关的潜在药效物质基础.结果:关黄柏在知柏地黄丸等类方中出现了23个共有血中移行成分,OPLS-DA分析充分挖掘了7个与关黄柏退虚热功效显著相关的血中移行成分及6个与关黄柏清热燥湿功效显著相关的血中移行成分.结论:本研究首次建立关黄柏在知柏地黄丸等类方中体内成分分析方法,初步阐明了关黄柏在类方中的配伍规律及其发挥退虚热及清热燥湿功效的药效物质基础.
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复方安替威胶囊血中移行成分的富集工艺研究
目的:研究复方安替威血中移行成分的富集工艺条件及参数.方法:以复方安替威的主要入血成分绿原酸和黄芩苷为考察指标,用HPLC测定含量,确定大孔树脂法富集复方安替威血中移行成分的佳工艺条件.结果:复方安替威胶囊内容物经水提醇沉后,以NKA-2型大孔树脂为吸附剂,3 BV的水洗脱除去杂质后,收集5 BV的50%乙醇洗脱液为佳富集工艺;终产物中绿原酸和黄苷芩的含量均较原复方安替威胶囊提高了近5倍.结论:以中药血清药物化学为指导的大孔树脂法,是富集复方安替威血中移行成分的有效方法,也为其他中药复方的精制提供借鉴.
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六味地黄丸及其类方血中移行成分的比较研究
目的:首次进行六味地黄丸及其类方知柏地黄丸和桂附地黄丸的血中移行成分的比较研究,试图从体内直接作用物质的角度初步阐明地黄丸类方的配伍规律.方法:利用RP-HPLC建立六味地黄丸及其类方给药后的大鼠血清色谱指纹图,比较分析,确定各复方的血中移行成分;进而通过单味药样品的对照,鉴定出衍生方与主方的差异血中移行成分及生药来源.结果:六味地黄丸及类方出现了14个共有血中移行成分,另外,知柏地黄丸产生了5个血中移行成分,桂附地黄丸产生了2个特有血中移行成分.结论:血中移行成分的数目与状态从体内直接作用物质的层面上反映了六味地黄丸及其类方功效上的异同,提示从经典方剂及其类方的体内成分入手进行深入研究,将是阐明复方配伍规律的有效途径.
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基于中医方证代谢组学研究男仕胶囊治疗肾阳虚证的药效物质基础及作用机制
该研究利用中医方证代谢组学技术研究男仕胶囊治疗肾阳虚证大鼠内源性代谢物的变化,探索与肾阳虚证密切相关的代谢物、代谢通路,鉴定男仕胶囊治疗肾阳虚证的药效物质及作用机制.检测大鼠血清常规生化指标以及观察组织形态,基于中医方证代谢组学技术平台,对大鼠血液和尿液进行多变量模式识别分析,研究肾阳虚证生物标记物及男仕胶囊的治疗作用;在男仕胶囊治疗肾阳虚证有效基础上分析其入血成分与肾阳虚证生物标记物群的相关性,确定其发挥治疗作用的潜在药效物质基础.结果确定了11个与肾阳虚证大鼠模型相关的代谢标记物,涉及类固醇激素的生物合成、色氨酸代谢和酪氨酸代谢等途径.发现男仕胶囊具有调节类固醇激素的生物合成、色氨酸代谢和酪氨酸代谢的作用;PCMS相关分析发现咖啡酸、2-羟基-1-甲氧基蒽醌、1-羟基,2-甲氧基蒽醌、阿魏酸葡萄糖醛酸、木犀草苷、甜菜碱、伞形花内酯和去乙酰基车叶草苷酸为男仕胶囊治疗肾阳虚证的药效物质基础.研究发现男仕胶囊中的木犀草苷、甜菜碱、伞形花内酯等成分通过改善激素合成途径、酪氨酸代谢中激素合成与释放途径以及亚油酸代谢中亚油酸合成途径等,从整体上纠正扰动的代谢轮廓,体现了男仕胶囊治疗肾阳虚证的多途径、多靶点、整体调节的特点.中医方证代谢组学技术为解决基于临床有效性的中药创新药物发现提供方法学支撑.
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中医方证代谢组学——中医药研究的新策略
证候和方剂是中医学的2个关键科学问题,直接关系到中医疾病的诊断和临床治疗的有效性.方剂是中医临床用药的主要形式和手段,其配伍的科学性和临床的有效性是中医药科学价值的具体体现.然而,中医证候的模糊性及方剂的复杂性极大地限制了方剂的效应评价及中药药效物质基础的确认.如何解决证候的诊断标准,以及相关的方剂药效物质基础的确认是国际关注的热点问题,迫切需要建立符合其自身特点的研究方法和技术体系.中医方证代谢组学(chinmedomics)是将中药血清药物化学和代谢组学有机结合,在解决证候生物标记物的基础上,建立方剂药效生物评价体系,进而发现与临床疗效直接相关的药效物质基础,阐明作用机制的方法学体系.中医方证代谢组学将“中医证候生物标记物-方剂体内直接作用物质-药效生物标记物”研究有机结合,建立血清中外源性中药成分与内源性标记物群2组变量相关(plotting of correlation between marker metabolites and serum constituents,PCMS)分析方法,评价方剂整体效应及方证相应关系,揭示方剂的药效物质基础及其配伍规律的应用研究策略;该策略的实施将促进方剂向化学成分明确化、作用机制清晰化的方向发展,为方剂关键科学问题研究带来方法学创新,有助推动中医方-证相关研究,揭示生命本质并为人类健康做出有益贡献.
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中药血清药物化学的研究动态及发展趋势
中药血清药物化学作为一门新兴的应用学科,近年来在中药及复方的研究领域方兴未艾.作者回顾了中药血清药物化学产生的历史背景、概念的提出及独立理论体系形成的整个演变过程;总结了中药血清药物化学的成功实践经验;在此基础上提出了中药血清药物化学的未来发展方向、目标及具体方案;预见,中药血清药物化学必将被更加广泛地应用到中医药研究的的各个领域,并与其他相关学科相互融合,不断地发展壮大,终成为推动中医现代化进程的主要学科.
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基于LC-MS分析的中药体内成分辨识技术
中药血清药物化学是阐明中药药效物质基础直接而有效的方法,然而中药化学成分的复杂性和体内过程中成分间的相互作用决定了中药体内成分分析的艰巨性.液相色谱-质谱联用技术为中药体内成分的全息表征提供了有效的分析手段,然而由于生物样品中内源性物质的严重干扰难以在采集的色谱图中直观地辨识出中药体内成分,迫切需要引入专属的成分辨识技术,以避免对中药体内成分的人为漏检.该文结合黄连在大鼠血中的移行成分分析,介绍用于质谱数据处理的质量短缺过滤技术、Metabolynx软件以及主成分分析、偏小二乘判别分析、正交偏小二乘判别分析等模式识别方法在中药体内成分辨识中的应用.
关键词： 中药血清药物化学 体内成分分析 质量短缺过滤 Metabolynx 模式识别 -
“血清药物化学-药代(效)动力学-系统生物学”三维整合体系研究中药复方的构建及其在茵陈蒿汤分析中的应用
中药复方是中医临床用药的宝贵财富,多成分、多靶点是其特色和优势所在.然而中药复方成分复杂,药效物质基础、作用机制不清,量-效关系缺乏科学的数据支持,已成为其深入研究的瓶颈,严重阻碍了中医药的现代化和国际化进程.这需要整合中医药理论、现代分析及数据挖掘技术构建符合中医药特色的复方研究新模式.该文扼要介绍了中药血清药物化学、中药药代动力学的研究现状、系统生物学理论及实践,在此基础上提出应用“血清药物化学-药代(效)动力学-系统生物学”(SPS)三维整合体系方法来研究中药复方,以期揭示药效物质基础和作用机制及其配伍科学内涵,并结合茵陈蒿汤研究进行相关说明.
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中药药效物质基础研究的系统方法学——中医方证代谢组学
中药药效物质基础是指中药中含有的能够表达药物临床疗效的化学成分总称.而中医临床使用的是方剂,中药饮片是原料,方剂才是药物.同一中药在不同配伍环境下在体内表达不同的体内直接作用物质,从而实现药效的配伍取向.所以中药药效物质基础研究应该从方剂入手,而评价方剂的临床药效是发现药效物质基础的前提.在临床上,方剂对应的是证候或病,中医证候/病的客观正确诊断,阐释证候/病的生物学本质,发现证候/病的生物标记物,建立临床疗效的生物评价体系是评价方剂临床疗效进而发现中药药效物质基础的基本前提.基于中药复方给药形式的特殊性及方证对应疗效的专属性,笔者的团队以证候为起点,从方剂入手,建立了系统的关联“证候诊断-方剂效应评价-体内直接作用物质分析”的方法学——中医方证代谢组学(Chinmedomics),将中药血清药物化学和代谢组学有机结合,在解决证候生物标记物的基础上,建立方剂药效生物评价体系,发现并确定中药药效物质基础,进而解决与药效物质基础相关的中药有效性及安全性等质量问题,以及基于临床有效性的中药创新药物发现问题.
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方剂配伍实验研究方法概述
方剂配伍的实验研究经历了从方剂的单味药到有效部位再到化学成分研究、从体外到体内再到提取血清体外药物化学研究、从单一方法研究到多学科技术融合的历程,近年来用于方剂配伍实验研究的方法主要集中在剂量配比研究、药对配伍规律研究、药理学研究、拆方研究、整方加味研究、化学成分研究、中药复方组分配伍研究、复方药代动力学研究及中药血清药物化学研究9个方面.各种方法各有其优势,但也存在着研究不具有普遍性、脱离中医理论、研究局限等诸多问题,因此,如何实现多方法多手段的相互融合、避免单一方法的局限性仍是方剂配伍实验研究方法有待突破的一个重要问题.
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中药血清药物化学的研究进展
血清药物化学是中药药效物质基础研究的新领域.本文在对近年来有关文献进行检索,并进行详细研究的基础上,结合个人的实践经验和认识,对中药血清药物化学的理论体系、研究特点以及发展状况等方面进行了综述.
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基于中药血清药物化学的活性成分筛选的现状和问题
为了探讨基于中药血清药物化学的活性成分筛选的优势和存在问题,查阅了2003-2013年关于中药血清药物化学的研究文献,并进行统计分析.结果显示共涉及88个复方或单昧药;共检测到血中移行成分970个,其中原型成分582个,代谢产物388个;鉴定结构的原型成分270个,占入血原型成分的46.4％;鉴定结构的代谢产物为37个,占代谢产物的9.53％;80.37％的被鉴定结构的原型成分有活性报道.基于中药血清药物化学的活性成分筛选有快速、准确、低成本、易操作、应用面广等优点,是一种高效的中药活性成分筛选方法.但该方法应用范围有一定的局限性,应用现状还存在研究不规范、不系统、不深入、国际和产业推广度低等问题.
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中药血清药物化学在中药药效物质基础研究中的应用
运用中药血清药物化学方法 对中药药效物质基础进行探究是近年来中药现代化研究的一个热点.回顾了中药血清药物化学的概念、理论依据及研究模式,综述近10年来其在中药药效物质基础研究中的应用概况,并对实际应用过程中存在的问题与对策进行了探讨.
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酸枣仁汤的血清药物化学及不同配伍变化对血中移行成分的影响研究
目的:分析鉴定口服酸枣仁汤后大鼠血中移行成分,进一步研究酸枣仁汤配伍对大鼠血中移行成分的影响.方法:以中药血清药物化学理论及多维联用UPLC-Q-TOF/MS分析技术平台,对酸枣仁汤不同配伍的体内样品进行分析比较.结果:建立了酸枣仁汤体内多成分同时分析表征的方法,检测并鉴定了酸枣仁汤大鼠血中移行成分7个,这些血中移行成分在全方配伍的情况下可被机体选择性吸收.结论:运用中药血清药物化学方法可阐明酸枣仁汤的药效物质基础及其配伍的科学内涵.
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中药复方体内指纹图谱研究进展
中药复方的物质基础及作用机制较为复杂,无明确完整的质量控制标准,临床应用时有较高的不良反应发生率,这导致其很难在国际上流通.为此,国内许多学者开始着手研究中药及其复方的质量标准,以期为中药走向世界找到科学的质量控制标准.经过大量的实践证明[1],中药指纹图谱可以较好地解决中药及其复方制剂的稳定性、药效成分复杂等问题:因此,中药指纹图谱逐渐成为目前国际较为认可的中药及其复方质量控制的评价模式,但其仍不能完全有效表征中药在体内的生物活性及其作用机制.而将指纹图谱技术和中药血清药物化学、中药血清药理学相结合则有助于明确中药复方在体内的作用成分和作用机制.为此,国内外许多学者开始运用体内指纹图谱来研究中药复方制剂在体内的有效成分和作用机制.本文就近年来中药复方体内指纹图谱的研究进展作一综述.
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HPLC-DAD法分析栝楼桂枝汤血中移行成分
目的 研究栝楼桂枝汤血中移行成分. 方法 采用HPLC-DAD全波长扫描法,色谱柱:Dia-monsial C18(460×250 mm,5μm);流动相:乙腈-0.1％甲酸水梯度洗脱;流速:0.8 mL/min;柱温:30℃;进样量:10μL. 结果 采用相对保留时间和DAD全波长扫描图相结合,推测大鼠灌胃给药栝楼桂枝汤后含药血清中有22个入血移行成分,并经标品比对鉴定其中16个化合物:没食子酸、氧化芍药苷、芍药苷亚硫酸酯、芍药内酯苷、芍药苷、芹糖甘草苷、甘草苷、五没食子酰葡萄糖、芹糖异甘草苷、异甘草苷、芒柄花苷、甘草素、肉桂酸、苯甲酰芍药苷、异甘草素、甘草酸. 结论 本研究基于DAD全波长扫描法分析复方血中移行成分,为揭示栝楼桂枝汤在体内抗脑卒中后肢体痉挛与神经保护药效物质提供一定实验依据.
