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地黄饮子调节PERK/elF2α通路抑制能量代谢障碍AD小鼠脑内β淀粉样蛋白累积的作用机制
目的:以能量代谢障碍淀粉样前体蛋白(APP)/早老素基因1(PS1)转基因小鼠为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型,探讨地黄饮子通过调控蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase r-like endoplasmic reticulum kinase,PERK),真核细胞起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)通路抑制内质网应激导致的β-淀粉样蛋白(Aβ)累积的作用机制.方法:4月龄APP/PS1转基因小鼠随机分为正常组、模型组、阳性药(安理申)组、地黄饮子低、中、高剂量组.除正常组小鼠腹腔注射无菌生理盐水外,其余各组小鼠均腹腔注射100 mg·kg-13-硝基丙酸(3-nitropropionic acid,3-NP)1次.小鼠造模后,立即给药.灌胃给药1周后,Morris水迷宫实验检测小鼠学习记忆能力,高效液相色谱法检测小鼠脑内三磷酸腺苷(ATP),二磷酸腺苷(ADP),一磷酸腺苷(AMP)含量,并计算脑能荷(energy charge,EC).蛋白免疫印迹法(Western blot)检测小鼠脑内PERK,eIF2α磷酸化水平,β-淀粉样前体蛋白水解酶1(BACE1)表达水平.实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测BACE1 mRNA表达水平.酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测小鼠脑内Aβ含量.结果:与正常组比较,Morris水迷宫实验结果显示,在定位巡航实验中,地黄饮子可以明显缩短模型小鼠的逃避潜伏期(P ＜0.05,P＜0.01);空间探索实验中,地黄饮子可以增加模型小鼠穿越目标区域的次数(P ＜0.05,P＜0.01)和在目标象限的停留时间(P＜0.01),减少相对象限的停留时间(P ＜0.05,P＜0.01).地黄饮子可以显著降低AMP水平,明显升高ATP,ADP水平,显著提高模型小鼠脑内EC水平(P＜0.05,P＜0.01),抑制PERK,eIF2α的磷酸化(P＜0.01)和BACE1的蛋白水平(P＜0.01),但对BACE1 mRNA转录没有显著影响.地黄饮子能够减少模型小鼠脑内Aβ的含量(P＜0.01).结论:地黄饮子可以通过阻止能量代谢障碍导致的内质网应激通路PERK/eIF2α激活,抑制BACE1的翻译,从而减少能量代谢障碍APP/PS1小鼠脑内Aβ的累积.
