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参蛤青龙丸治疗支气管哮喘寒哮证的非劣效性随机对照试验
目的 观察参蛤青龙丸治疗支气管哮喘寒哮证的临床疗效.方法 采用随机对照、第三方评价的临床试验设计,纳入1～3级支气管哮喘急性发作期及慢性持续期寒哮证患者129例,随机分为中药组65例,西药组64例.中药组采用参蛤青龙丸治疗,西药组吸入沙美特罗替卡松气雾剂50μg,每日2次,两组疗程均为12周.分别于治疗前和治疗后4、8、12周进行哮喘控制(ACT)评分评测,分别于治疗前后评测肺功能,结果均采用意向性分析(ITT)和符合方案集分析(PP),ACT评分采用可信区间法进行非劣效性判定.结果 ITT分析与PP分析均显示,治疗4、8、12周时两组ACT评分的95％可信区间下限均＞-1.5,提示中药组均不劣效于西药组.治疗后中药组的50％呼气峰流速(FEFs0)和西药组的第一秒用力呼气容积(FEVl)、FEF50与本组治疗前比较差异具有统计学意义(P＜0.05),治疗后两组间肺功能各项指标比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 参蛤青龙丸治疗1～3级支气管哮喘寒哮证患者的ACT评分不劣效于沙美特罗替卡松气雾剂,两者亦可不同程度地改善肺功能.
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认识非劣效试验设计
众所周知,证明一种药物(医疗器械/治疗手段)的疗效优于另一种药物(医疗器械/治疗手段)的疗效的优效性试验(Superionity Dssign)设计是经典的研究设计方法,通过采用任意一种对照,来显示研究药物优于对照药(对照药可以是安慰剂,或者说无治疗、研究药物的低剂量或其他阳性药).优效性试验设计相对简单,易于操作,能证实研究药物的绝对疗效,结果更具有可靠性.但随着医学的快速发展,在已有非常有效的治疗手段的基础上,进一步证明某种新手段疗效显著优于现有疗法通常是非常难的,特别是当技术上没有大的突破时.同时,对于某些疾病,出于伦理学考虑,并不总能进行安慰剂对照的优效性试验设计,需要选择阳性药物或标准治疗来做对照[1].
关键词： 非劣效试验 -
定量药理学在确定非劣效试验界值中的作用
非劣效试验(NI)是药物研发过程中常用的一种统计学设计方法,监管部门可以根据NI试验结果批准新药或新适应证上市.阳性对照相对于安慰剂的效应量(M1)是NI试验的关键设计参数,用以确定非劣界值.M1通常来源于历史研究的荟萃分析,而终的非劣界值(M2)是M1的一部分,而M2应该占M1多少比例应该结合临床考虑而确定.在新NI试验中,应尽可能使其设计与历史研究的设计一致,才能使其结果更接近于阳性对照效应量的真实值,从而使其结果具有可解释性.但是,有时会发生确实无法得到与新NI试验设计相同的历史研究数据的情况,此时对于非劣界值的确定很棘手,主要是因为无法使用荟萃分析根据历史数据对M1进行计算.本文通过药物研发企业在Everolimus增加新适应证的NI试验以及美国批准其上市的案例,剖析在上述棘手情况下,如何采用定量药理学方法,基于其暴露-效应关系的基础理论,通过构建模型进行数据分析和模拟,并结合统计学的敏感性分析等,确定非劣界值,以进行终的试验结果分析和评价,以期帮助读者认识和理解定量药理学方法和理念在解决试验设计和结果分析等棘手问题时的重要作用,推动定量药理学在我国药物研发过程中的实践运用.
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盐酸奥洛他定在中国变应性鼻炎人群的非劣效临床研究设计及其定量分析
目的:通过非劣性设计,评价盐酸奥洛他定片剂治疗变应性鼻炎的安全性和有效性.方法:以盐酸氯雷他定片为对照,采用随机、双盲双模拟、多中心、平行对照、非劣效临床研究.两组各120例.试验组早晚各1次口服盐酸奥洛他定,每次5 mg;对照组早晨服用氯雷他定片10 mg.按双模拟方法编盲,以症状体征总积分下降值为主要疗效指标,非劣效标准(δ)设为1分,疗程2周.结果:用药后2周,两组各项症状明显改善,症状体征总积分和生活质量评估等级较用药前显著下降(P＜0.01);作为主要疗效指标的症状总积分差值(FAS集),组间差值95%可信区间为[-0.260,0.880],即试验组不劣于对照组(P＜0.05).对照组有效率为61.5%,不良反应发生率为9.2%;试验组有效率62.4%,不良反应发生率为5.8%,组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论:盐酸奥洛他定治疗变应性鼻炎疗效确切,不劣于对照药氯雷他定,患者耐受性好,未发现严重不良反应.
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等效试验的基本概念及其在溶栓药物试验中的应用
近年来等效试验越来越普及,其目的是为了证实2种治疗效果相等.以溶栓药物的临床试验为例,说明在优效试验、等效试验及非劣效试验中疗效相等的基本概念.
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非劣效临床试验中值得注意的几个问题
非劣效临床试验在国内外均已实施多年,其原理和可行性已有共识和多个国际指南,但具体实施中仍有值得注意之处.非劣效界值通常有国际一般原则和习惯标准,但不同国际规范又提出明确要求,主要满足统计学因素和临床要求;实施中需要注意非劣效界值的偏倚、生物递减现象、非劣效与优效性结论的互转等问题;对于自愈性的疾病或阳性对照药疗效不稳定时,不宜选用非劣效试验.
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非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价
目的 探讨非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价问题,为设计非劣效国际多中心临床试验提供参考.方法 我们提出了调整检验水准、基于μall构造距离比值和基于(μ)all构造距离比值3种一致性评价方法,并采用蒙特卡罗模拟非劣效临床数据,比较不同参数变化对一致性概率的影响.结果三种方法中,检验水准、比例、设定的处理效应的增大,界值减小,都会使一致性概率增大.结论 在试验设计阶段,三种方法均可提供有用的参考,三种方法有各自的优缺点,可依据具体情况选择合适的方法.
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非劣效试验中对照的选择和界值确定方法
非劣效试验是旨在显示试验药物的治疗效果在临床上不比阳性对照药物差的一种设计类型.近年来,由于安慰剂对照试验受到伦理学方面的限制,以及阳性药物的大量存在,使得非劣效试验设计得到了广泛的应用.但是,遗憾的是在目前还没有一个完善的指导原则的情况下,一些非劣效试验设计存在着包括适用条件不符合、阳性对照选择错误、界值的确定不合理等诸多问题.为此,本文结合国外的一些研究着重就非劣效试验中对照的选择和界值的确定进行总结和讨论,以期为在国内正确使用临床非劣效试验的设计提供参考.
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抗菌药物治疗急性细菌性感染的非劣效试验设计及其定量分析
目的:以氟喹诺酮类药物盐酸安妥沙星片剂临床研究为实例,对抗菌药物治疗急性细菌性感染进行非劣效试验设计,并对研究结果进行定量分析.方法:以左氧氟沙星片剂为对照,采用随机、双盲双模拟、多中心、平行对照、非劣效临床研究.安妥沙星组、左氧氟沙星组各360例.两药均为口服用药,安妥沙星组每日服用盐酸安妥沙星片 200 mg,首剂加倍;左氧氟沙星组每次 200 mg,q 12 h;疗程7～14 d.按双模拟方法编盲,以临床有效率为主要疗效指标,非劣效标准(δ)设为 0.15 (15%).结果:安妥沙星临床有效率为 95.1%,细菌清除率 96.4%,不良反应发生率为 8.1%;左氧氟沙星临床有效率 96.6%,细菌清除率 97.6%,不良反应发生率为 8.1%.临床有效率组间差异[-0.015,95%CI为-0.045, 0.015],试验组非劣效于对照组(P《0.05).结论:安妥沙星片治疗常见急性细菌性呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染疗效确切,疗效不劣于对照药左氧氟沙星,患者耐受性好,未发现严重不良反应.
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国内中医药非劣效/等效性随机对照试验报告质量评价
目的 评价当前中医药非劣效/等效性随机对照试验(RCT)的报告质量.方法 计算机检索中医药研究中采用非劣效/等效性试验设计的RCT报告,参照CONSORT声明扩展版--非劣效和等效性随机对照试验的报告标准对纳入的报告进行质量评价.结果 共纳入中医药非劣效/等效性RCT报告13篇.报告质量除存在一般RCT常见问题以外,非劣效/等效性试验相关的一些内容报告不够充分:①文题不能反映文献的重要内容;②背景的介绍比较简单,未明确非劣效/等效性试验的理论基础、参照处理(阳性对照)的有效性等;③全部文献均未说明非劣效/等效性试验的受试者、干预措施和结局是否与既往确立参照处理有效性的试验中用到的相似或相同;④大部分文献未确定非劣效/等效性界值,未进行样本含量的估算;⑤仅半数文献对非劣效l等效性检验方法有所描述;⑥部分文献存在误下非劣效/等效性结论的问题.结论 研究者对非劣效/等效性试验理论基础的认识仍需深入,参照CONSORT声明的扩展--非劣效和等效性随机对照试验的报告标准,有助于研究者明确非劣效/等效性RCT设计、实施和报告的重点,重视非劣效/等效性试验报告的相关内容,从根本上提高此类临床试验报告的质量.
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中国生物类似药研发与评价技术指导原则评析
中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)组织药品审评中心(CDE)等技术部门,起草《生物类似药研发与评价技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称“征求意见稿”),并于2014年10月29日公开向社会征求意见.尽管本征求意见稿与美国食品药品监督管理局(FDA)于2012年2月9日颁布的指南草案非常相近,但是我们认为本征求意见稿个别条款甚至比FDA的草案更加严谨.例如,CFDA的征求意见稿要求在候选药与参照药之间证明相似性时需考虑批内和批间的相似性.CFDA的征求意见稿甫一出台即吸引了制药企业、生物科技产业、监管机构以及学术界的广泛关注.本文拟对参照药的异质性,非劣效性试验在评估生物等效性中的应用,比例标化的平均生物等效性准则(SABE)的潜在应用,批内和批间变异性在生物等效性评估中的考虑等几项关键问题做一讨论.
