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TS、DPD与5-FU耐药关系的研究进展
在肿瘤的化学治疗中,选择有效的药物是化疗成功与否的关键.5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是一种代谢拮抗剂类药物,广泛应用于胃肠、头、颈、胸和卵巢等部位恶性肿瘤的治疗.由于它疗效确切,目前仍是肠道恶性肿瘤的首选化疗药[1],但有些病例对5-FU为主的化疗并不敏感,从而导致化疗失败.为提高5-FU对原发性和继发性耐药患者的治疗效果,有必要阐明5-FU耐药机制,找出能用于评价5-FU化疗敏感性的指标.近几年来,国外一些学者对5-FU的耐药机制作了大量研究,认为胸腺嘧啶合成酶(TS)与二氢嘧啶脱氢酶(DPD)表达水平与肿瘤细胞对5-FU的敏感性密切相关[2-4],联合检测TS与DPD mRNA水平可以预测5-FU治疗的有效性[5].本文将对TS和DPD作一综述.
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二氢嘧啶脱氢酶在胃癌中的研究现状
5-FU是治疗胃癌基本的化疗药物之一,二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase,DPD)是5-FU分解代谢的起始酶和限速酶,在5-FU的治疗过程中起着重要的作用,肿瘤组织中DPD表达上调可加速5-FU的分解,使5-FU在形成细胞毒作用的核苷之前代谢成无抗癌活性的代谢产物,减少了肿瘤部位的药物浓度,降低了抗癌效果.而外周血DPD含量增高,导致5-FU在血浆中浓度的变化,从而引起毒副反应的发生.
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大肠癌TP及DPD表达与临床特征的关系
目的:探讨大肠癌中TP和DPD的表达与临床病理特征的关系.方法:采用ELISA和免疫组织化学技术检测54例大肠癌肿瘤及邻近正常组织中TP和DPD的表达,比较酶表达水平与临床病理特征之间的关系.结果:大肠癌肿瘤组织中TP含量显著高于正常组织(1026±492 vs 387±226 μkat/g protein,P＜0.01),DPD蛋白含量在肿瘤与正常组织间无显著差别(P=0.510);TP表达与淋巴结转移程度(P=0.003)和Dukes分期(P=0.026)密切相关,而DPD在男性患者(P=0.023)、有黏液腺癌成分者偏高(P=0.013).免疫组化检测大肠癌组织中TP表达阳性率为53.7%(29/54),DPD阳性率为44.4%(24/54);TP倾向表达于有淋巴结转移(P=0.016)和Dukes分期较晚(P=0.075)的病例中,DPD表达与性别关系显著P=0.044).结论:大肠癌肿瘤组织中TP水平显著高于正常组织,与临床分期密切相关,而DPD水平在肿瘤与正常组织间无明显差异,女性患者的DPD表达水平低于男性.
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人结直肠癌组织中胸腺嘧啶核苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶的活性变化及其意义
目的研究人结直肠癌组织及癌旁正常组织胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(thymidinephosphorylase,TP)和二氢嘧啶脱氢酶(dihdropyrimidine dehydrogenase,DPD)活性与结直肠癌临床病理特征以及与5-FU化疗效果的关系.方法应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测68例结直肠癌患者肿瘤组织和癌旁正常组织TP和DPD活性,其中40例患者术后接受5-FU结合甲酰四氢叶酸钙化疗.结果(1)结直肠癌肿瘤组织TP活性(120±102)U/mg明显高于癌旁正常组织(60±49)U/mg,P＜0.01;组织分型差(低分化、黏液腺癌)、Dukes分期晚(C期和D期)、有淋巴转移的肿瘤组织TP活性明显增高;(2)在术后接受5-FU化疗的患者中,肿瘤DPD活性低和TP/DPD比值高的患者术后生存期明显好于DPD活性高和TP/DPD比值低的患者.结论人结直肠癌组织TP活性明显高于癌旁正常组织;肿瘤TP活性与结直肠癌恶性潜能相关,可能在肿瘤的发展中起一定作用;肿瘤DPD活性和TP/DPD比值可能是预测结直肠癌对5-FU化疗敏感性的指标之一.
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氟尿嘧啶通道基因对进展期结直肠癌术后化疗预后影响分析
氟尿嘧啶(5-Fu)作为联合甲酰四氢叶酸和奥沙利铂的抗癌药物,显示了无可争议的优势.我们选择测定5-Fu通道基因中的胸苷酸合成酶(TS)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)和乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT).TS-mRNA是5-Fu代谢靶酶,DPD-mRNA是5-Fu降解起始和限速酶[1],OPRT-mRNA是5-Fu磷酸化的关键酶.本研究计划采集新鲜结直肠癌冰冻样本评价5-Fu通道基因表达,以预测结直肠癌患者接受FolFox4化疗的疗效.
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胃癌患者血清DPD mRNA和TS mRNA表达对替吉奥疗效预测价值分析
目的 探讨进展期胃癌(advanced gastric carcinoma,AGC)患者二氢嘧啶脱氢酶(thymidine phosphorylase,DPD) mRNA和胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS) mRNA表达与含替吉奥(S-1)方案化疗疗效的关系.方法 收集2012-09-01-2013-09-01苏州市相城人民医院收治经病理确诊的AGC患者40例,化疗前抽取外周血采用RT-PCR法检测DPD mRNA及TS mRNA表达水平,给予含S-1的方案:S-1(40 mg/m2,2次/d,口服14 d)+顺铂(DDP,75 mg/m2,静脉滴入,d1)化疗.分析DPD mRNA及TS mRNA表达与化疗疗效的关系.结果 RT-PCR检测结果显示,40例患者的DPD mRNA和TS mRNA表达相对于β-actin的相对数值分别为2.53±1.86和0.636±0.363.DPDmRNA和TS mRNA表达水平之间有显著相关性,r=0.68,P＜0.01.AGC患者外周血中DPD mRNA表达与Lauren分型显著相关,x2 =3.259,P=0.032.TS mRNA表达则与是否有远处转移显著相关,x2 =3.294,P=0.040. DPDmR-NA及TS mRNA均是表达越高患者疗效越差,表达越低患者疗效越好,r=0.708,P＜0.01;r=0.728,P＜0.01.联合分析显示,DPD mRNA及TS mRNA同时低表达时疗效更好,x2 =13.23,P=0.004.结论 DPD mRNA及TS mRNA表达可单独或联合用于预测AGC患者对含S-1方案的化疗疗效,初步研究结果提示可以根据患者外周血DPD mRNA及TS mRNA表达来指导胃癌的个体化治疗.
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二氢嘧啶脱氢酶编码基因DPYD*5及*9A突变频率的研究
目的 氟尿嘧啶(5-Fu)是各种肿瘤治疗中应用为广泛的抗肿瘤药物之一.体内80%以上的5-Fu在肝脏内经由二氢嘧啶脱氢酶(DPD)分解代谢.DPYD基因是DPD酶的编码基因,本研究旨在考察DPYD基因的*5及* 9A位点在中国汉族乳腺癌患者中的突变频率.方法 本研究收集100例乳腺癌患者的外周静脉血,应用基因测序的方法 对93例乳腺癌患者DNA标本进行了DPYD*5及*9A位点的测序.结果 对于DPYD*5的1627AG突变位点,有37例发生突变,其中7例为纯合子突变,30例为杂合子突变;对于DPYD*9A的85TC突变位点,有19例发生突变,其中1例为纯合子突变,18例为杂合子突变.有9例患者呈现DPYD*5/*9A联合突变.结论 在中国汉族乳腺癌患者中(93例),DPYD *5的突变频率为39.8%,DPYD*9A的突变频率是20.4%,DPYD*5/*9A联合突变的发生频率为9.7%.
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乳腺癌组织中TP和TS及DPD mRNA表达与预后的关系
目的探讨乳腺癌组织中胸苷酸化酶(TP)、胸苷酸合成酶(TS)和二氢嘧啶脱氢酶(DPD) mRNA表达水平及其与预后的关系.方法采用real-time 定量PCR技术检测经过微选的9例正常乳腺组织和86例乳腺癌组织TP、TS和DPD的 mRNA表达水平.结果肿瘤组织中TP、TS 和DPD mRNA表达水平中位数分别为16.54 ,0.38和2.74,正常乳腺组织分别为11.75, 0.25和8.33,差异均无显著性 (P>0.05).除年龄与DPD表达呈负相关外,TP、TS和DPD mRNA表达与肿瘤体积、淋巴结转移、组织学分级、临床分期均无相关性.TP、DPD高表达组和低表达组之间,无瘤生存期和总生存期差异均无显著性.TS高表达组和低表达组无瘤生存期差异无显著性(P=0.069);平均总生存期分别为59.00和70.30个月,差异有显著性(P=0.0496).结论仅检测TS mRNA对判断乳腺癌预后有参考价值,同时检测TP 、TS和DPD具有更好的预测价值.
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卡培他滨或替吉奥联合奥沙利铂方案治疗进展期胃癌的疗效及安全性
目的：观察卡培他滨或替吉奥联合奥沙利铂方案治疗进展期胃癌的疗效及安全性，探讨肿瘤组织中胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）、二氢嘧啶脱氢酶（DPD）蛋白的表达与化疗疗效的关系。方法选取初治、Ⅲc～Ⅳ期胃癌、无手术指征、体能状态评分为0～2分、预计生存期≥3个月的患者，采用抽签法将患者随机分为病例组和对照组，分别接受CAPOX方案（奥沙利铂＋卡培他滨）和SOX方案（奥沙利铂＋替吉奥），无效者更换二线化疗方案。采用免疫组化检测肿瘤组织中TP、DPD蛋白的表达。结果病例组和对照组患者的客观缓解率（ORR）分别为49．0％（25／51）和46．0％（23／50），差异无统计学意义（P ＞0．05）。病例组患者总生存时间（OS）和疾病进展时间（TTP）分别为（357．36±24．69）d和（216．75±19．32）d，对照组分别为（349．87±22．63）d和（220．54±18．47）d，差异无统计学意义（P＞0．05）。TP表达阳性的患者中，病例组患者的ORR（72．0％）高于对照组（41．7％，P＝0．032）；TP表达阴性的患者中，病例组和照组患者的ORR分别为26．9％和50．0％，差异无统计学意义（ P＝0．087）。而DPD表达阳性的患者中，病例组患者的ORR（34．6％）低于对照组（51．9％， P＝0．046）；DPD表达阴性的患者中，病例组和对照组患者的ORR分别为39．1％和64．0％，差异无统计学意义（ P＝0．084）。 TP表达阳性的患者中，病例组患者的OS 和 TTP 为（378．42±22．56）d 和（271．77±24．92）d ，对照组分别为（326．57±19．84）d和（229．13±22．68）d，差异均有统计学意义（均P＜0．05）；DPD表达阳性的患者中，对照组患者的OS和TTP 分别为（371．25±23．97）d和（264．66±21．36）d ，病例组患者分别为（334．73±21．47）d和（208．58±20．70）d，差异均有统计学意义（均P＜0．05）；而TP或DPD表达阴性的患者中，病例组患者的OS和TTP与对照组比较，差异均无统计学意义（均P＞0．05）。病例组和对照组患者的血液学毒性及非血液学不良反应发生率较低，且差异无统计学意义（P＞0．05），患者耐受性好。结论 CAPOX方案和SOX方案均为进展期胃癌有效的化疗方案，TP、DPD可作为卡培他滨或替吉奥联合奥沙利铂方案疗效的预测因子，TP表达阳性者选择CAPOX方案，DPD表达阳性者选择SOX方案。
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胰腺癌中胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶含量及其比值的测定
目的测定胰腺癌肿瘤组织中胸苷磷酸化酶(TP)和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的含量并计算两者的比值,为希罗达在胰腺癌的临床应用提供理论基础.方法选取20例胰腺癌患者,应用ELISA法测定肿瘤组织中TP和DPD的含量,计算两者的比值,并与癌旁正常组织作比较.结果肿瘤组织中TP的含量平均为癌旁正常组织的74倍(5～283倍),两者含量的差异有显著性(P＜0.01).肿瘤组织中DPD的含量也明显升高(P＜0.01).肿瘤组织与癌旁正常组织的TP/DPD比值差异有显著性(P＜0.01).结论胰腺癌中TP/DPD比值较正常胰腺组织明显升高,提示希罗达能在胰腺癌中进行选择性活化,对于治疗胰腺癌应有较高的应用价值.
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5-氟尿嘧啶的毒副作用与二氢嘧啶脱氢酶基因多态性关系的研究进展
5-氟尿嘧啶(5-FU)对肿瘤患者应用广泛，疗效较显著，但有时会发生严重的毒副作用甚至死亡，如能在用药前预测毒副作用的发生，将给患者带来福音。本文主要介绍了有关5-FU的代谢过程、二氢嘧啶脱氢酶的作用机制、二氢嘧啶脱氢酶基因的结构及研究进展，并讨论了预测5-FU毒副作用的手段，其中主要强调了利用基因手段来进行检测，同时指出了该手段目前存在的问题及前景。
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二氢嘧啶脱氢酶和亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与卡培他滨方案治疗结直肠癌患者药物不良反应的相关性
目的 分析结直肠癌患者二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性的分布情况及基因多态性与卡培他滨方案治疗的药物不良反应的相关性.方法 回顾性分析我院2015年4月至2016年10月治疗的81例结直肠癌患者DPYD、MTHFR基因型的分布情况,用数字荧光分子杂交(DFMH)技术对患者基因型进行测定.药物不良反应评价按照美国国立癌症研究所常规药物不良反应判定标准3.0(NCI-CTCAE3.0)实施.结果 81例结直肠癌患者DPYD基因检测未发现突变型,而MTHFR基因检测结果分布如下:MTHFR(1298A＞ C)野生型A/A、杂合突变型A/C和纯合突变型C/C分别为57例(70.37％),21例(25.93％)和3例(3.70％).MTHFR基因纯合突变型(C/C型)和杂合突变型(A/C型)发生Ⅱ～Ⅳ度恶心呕吐风险高于野生型(A/A),分别为33.33％,19.05％和1.75％ (P ＜0.05).MTHFR突变型基因发生Ⅱ～Ⅳ度白细胞减少和血小板减少的风险高于野生型,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论 在我院尚未发现DPYD基因突变型患者,MTHFR基因多态性可以预测卡培他滨方案治疗结直肠癌患者发生药物不良反应的风险.
关键词： 二氢嘧啶脱氢酶 亚甲基四氢叶酸还原酶 基因多态性 卡培他滨 药物不良反应 -
内源性尿嘧啶类物质比值在5-氟尿嘧啶化疗中毒性预测价值的临床研究
目的:评价内源性二氢尿嘧啶(UH2)与尿嘧啶(U)的比值(RUH2U)在5-氟尿嘧啶(5-Fu)化疗方案中与5-氟尿嘧啶血药浓度(C5FU)、消化系统毒性级别的相关关系,为5-氟尿嘧啶化疗方案的调整及剂量个体化提供依据.方法:对20例以5-氟尿嘧啶化疗的鼻咽癌病人,化疗前测定RUH2/U,化疗中测定5-氟尿嘧啶血药浓度,化疗后评价5-氟尿嘧啶毒性并进行相关分析.结果:RCH2/C 与CsHU、5-氟尿嘧啶致腹泻、口腔粘膜毒性均具显著相关性.结论:RUH2/C值大小可作为评价5-氟尿嘧啶临床用药的依据应用于疗效及毒性的预测.
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二氢嘧啶脱氢酶和胸腺嘧啶核苷激酶的研究进展
目的:了解二氢嘧啶脱氢酶(DPD)和胸腺嘧啶核苷激酶(TK)的研究现状和在临床肿瘤治疗中的意义.方法:综述近年来DPD和TK的研究现状及其在临床肿瘤治疗中的应用.结果:DPD存在的个体差异导致氟尿嘧啶治疗中肿瘤细胞对药物的敏感性的不同,从而导致疗效的不同;TK的活性高低-定程度上反映了细胞中DNA的合成速度,可以用于临床诊断肿瘤细胞增殖程度和解释应用嘧啶类化疗药物时的疗效和毒性反应.结论:认识和利用这两种酶的作用机制以及个体差异不仅可以指导临床的个体化治疗,减小药物的不良反应和增加疗效,而且可以辅助肿瘤的诊断和指导嘧啶类新药的开发.
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HPLC法测定血浆中尿嘧啶和二氢尿嘧啶的含量
目的:建立人血浆中内源性尿嘧啶(U)和二氢尿嘧啶(UH2)的HPLC测定方法,为通过UH2/U比值评价体内二氢嘧啶脱氢酶活性提供方法学基础.方法:采用Shim-pack CLC-ODS柱(6 mm×150 mm,5μm),以0.05 mol·L-1磷酸盐缓冲液(pH值为4.0)为流动相,测定U的检测波长为260 nm,测定UH2的检测波长205 nm.以含3%牛血清白蛋白(BSA)的水溶液配制标准样品和质控样品.以溴尿嘧啶为内标,采用叔丁基甲醚/正丙醇(75:25)为提取溶剂进行两次提取,氮气吹干、复溶后进样分析.结果:U在5～200 μg·L-1的范围内线性良好(r=0.999 5,n=6),测定的批内变异RSD在1.73%～3.45%之间,批间变异RSD在1.76%～2.53%之间,回收率为96.15%～105.09%;UH2在10～400 μg·L-1的范围内线性良好(r=0.999 6,n=6),测定的批内变异RSD在3.67%～3.80%之间,批间变异RSD在3.40%～5.74%之间,回收率为101.51%～104.06%.结论:本方法灵敏度高,操作简便易行,为测定体内尿嘧啶和二氢尿嘧啶,进而评价二氢嘧啶脱氢酶活性提供方法学基础.
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130名妊娠滋养细胞疾病患者的二氢嘧啶脱氢酶活性分布及其与该酶基因多态性的关系
目的:对妊娠滋养细胞疾病患者进行二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性分析,并考察二氢嘧啶脱氢酶基因(DPYD)多态性与DPD活性的关系.方法:选择已确诊为妊娠滋养细胞疾病、使用含氟化嘧啶类药物治疗并签署知情同意书的患者作为化疗组患者;从住院病历中筛选出发生过严重不良反应或因不良反应而停药者,发出随诊函,在患者自愿回访时采集血标本.作为回访组;采用HPLC法测定患者DPD活性(以二氢尿嘧啶/尿嘧啶比值表示,即UH2/U),分析DPD活性分布特点.在前期研究DPYD基因型的基础上,考察DPYD多态性与DPD活性的关系.结果:共有130名妊娠滋养细胞疾病患者参加研究,化疗组105名,回访组25名.化疗组患者的UH2/U比值为(7.91±3.23),回访组比值为(7.46±2.00),均近似呈正态分布,但个体间变异程度较大.携带DPYD*2杂合子变异和C2303A杂合子变异患者的UH2/U比值低于DPD活性均值的70%,表明DPYD*2和C2303A杂合子变异与DPD活性缺乏相关;DPYD*9变异与DPD活性未见明显相关关系.结论:中国妊娠滋养细胞疾病患者中存在与DPD活性缺乏相关的DPYD*2和C2303A突变者,但发生频率可能低于1%;DPYD*9、A720C和A2670C在中国人群中呈多态性分布,但未见与DPD活性降低相关.
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妊娠滋养细胞疾病患者的二氢嘧啶脱氢酶基因多态性分析
目的 探索妊娠滋养细胞疾病患者的二氢嘧啶脱氢酶基因(DPYD)多态性.方法 采用多聚酶链反应(PCR)一直接测序方法检测DPYD中A74G,T85C(DPYD*9),IVS14+IG→A(DPYD*2),C2303A和A2846T等5个位点的突变频率,并对DPD活性缺乏以及使用氟化嘧啶类药物出现严重不良反应的回访患者的DPYD基因中外显子4、外显子5、外显子6、外显子7、外显子8、外显子10、外显子11、外显子12、外显子13、外显子21和外显子23进行分析.结果 130名妊娠滋养细胞疾病患者中,化疗组患者105名,使用含氟化嘧啶类药物治疗发生严重不良反应的回访患者25名.患者中存在DPYD*2,DPYD*9,A496G,A1627G和C2303A等位点变异,新发现A720C和A2670C 2种同义突变.化疗组患者DPYD*9等位基因发生频率为6.93%,C2303A发生频率为0.49%;未发现DPYD*2、A74G和A2846T位点变异.DPYD*2,DPYD*9,A496G,A720C,A1627G,C2303A和A2670C在DPD活性缺乏及曾出现严重不良反应的回访患者中的发生频率分别为1.14%,7.95%,3.41%,37.50%,18.18%,1.14%和15.91%.结论 在中国妊娠滋养细胞疾病患者中发现DPYD*2,DPYD*9,A496G,A1627G等位点变异,首次在中国人群中发现C2303A,A720C和A2670C变异.DPYD*2和C2303A变异可能与DPD活性缺乏相关.
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二氢嘧啶脱氢酶及其与5-氟尿嘧啶疗效和毒性的关系
目的 综述二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的功能、特点及其与5-氟尿嘧啶(5-FU)疗效和毒性的关系.方法 查阅近年来国内外有关文献资料,进行归纳和分析.结果与结论 DPD是体内嘧啶碱分解代谢的起始酶和限速酶,其活性个体间变异程度较大;其也是5-FU分解代谢的限速酶,与5-FU的疗效和毒性反应存在一定的相关关系.检测DPD活性以及界定DPD活性缺乏的临界值,对避免或减少5-FU严重毒性反应具有重要的意义.
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二氢嘧啶脱氢酶活性从基础研究走向临床应用的研究进展
目的 二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺乏与氟化嘧啶类药物严重不良反应之间的相关性已为大量研究所证实.DPD测定作为临床常规检测项目的必要性受到关注,笔者概述该领域研究的进展及趋势,为我国开展相关研究提供借鉴.方法 检索欧美各国药政部门官方网站、PubMed及CNKI数据库,对相关规定和文献进行分析总结.结果 欧美各国药政部门已将DPD缺乏列入氟化嘧啶类药物的说明书.初步的前瞻性研究显示,用药前测定DPD活性可显著降低不良反应发生率及处置不良反应所产生的额外费用.目前尚待解决的关键问题是选择何种测定方法及相应临界值的确定.结论 DPD检测有可能在未来成为临床常规检测项目.我国有必要借鉴其他国家有关规定以及国际研究趋势,在该领域开展深入研究,为促进氟化嘧啶类药物在我国患者的安全应用提供更多信息.
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乳清酸磷酸核糖转移酶和二氢嘧啶脱氢酶在胃癌中的研究进展
5-氟尿嘧啶(5-FU)是进展期胃癌化疗的基本药物之一,基于5-FU为主的化疗方案广泛应用于胃癌.然面,5-FU代谢相关酶活性的个体差异影响着5-FU在体内的代谢和其治疗效果.本文就5-FU代谢相关酶:乳清酸磷酸核糖转移酶、二氢嘧啶脱氢酶在胃癌中的表达特点以及对基于5-FU为主的化疗方案效果的影响作一综述.
关键词： 胃癌 乳清酸磷酸核糖转移酶 二氢嘧啶脱氢酶 化疗 5-氟尿嘧啶
